Principios de Farmacología

Incluye eBook

Principios de Farmacología Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico

David E. Golan Ehrin J. Armstrong April W. Armstrong

AMPLE

4.ª edición

PRINCIPIOS de FARMACOLOGÍA bases fisiopatológicas DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

C u a r t a e d i c i ó n

AMPLE

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PRINCIPIOS de FARMACOLOGÍA bases fisiopatológicas DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

C u a r t a e d i c i ó n

David E. Golan, MD, PhD Editor-in-Chief

Ehrin J. Armstrong, MD, MSc April W. Armstrong, MD, MPH Associate Editors AMPLE

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat

Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com Revisión científica Caps. 1-3, 13-15, 22, 23, 37-39 y 45: Ivonne Torres-Atencio -MCB, Ph.D., Profesor Asistente de Cátedra del Departamento  de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Panamá, Magíster en Ciencias Biomédicas con especialización en Farmacología,  Doctor por la Universidad Autónoma de Barcelona en el programa de Farmacología. Caps. 4-7, 16, 17, 19, 20, 24, 25, 27, 30 y 36: Dr. Gustavo Liy Salmerón, Doctorado en Neurofarmacología, Docente Investigador,  Universidad Anáhuac, México. Caps. 8-12, 18, 26, 28, 29, 31, 35, 44, 46-50 y 53: Dra. Lissette Rodríguez Yebra, Farmacéutica, Decana de la Universidad  de Iberoamérica, Profesora de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Iberoamérica. Caps. 21 y 34: Oscar Orlando Guadrón, Esp. Farmacología Clínica, Prof. Investigador de tiempo completo adscrito a la Facultad  de Medicina, Universidad Autónoma de Sinaloa. Caps. 32, 33, 51, 52, 54 y 55: Dr. José Ascención Hernández Hernández, Profesor Investigador, Escuela de Medicina, Tecnológico  de Monterrey, Campus Monterrey. Caps. 40-42: Dra. Lourdes Garza Ocañas, Jefe del Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad  Autónoma de Nuevo León. Cap. 43: Lic. Rayza Almánzar Franco, Directora de la Escuela Farmacia, Catedrática de Farmacología de las carreras Medicina  y Farmacia, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad Nacional Pedro Henríquez Ureña, Santo Domingo, República Dominicana. Cap. 47: Dr. Jacinto Santiago Mejía, Profesor de Farmacología, Facultad de Medicina, UNAM. Traducción Germán Arias Rebatet, Cirujano General Dr. Israel Luna Martínez, Médico Cirujano, Especialista en Oftalmología, Subespecialista en Córnea Pilar Obón, Escritora y traductora especializada Dra. Silvia Esperanza Suárez Martínez, Médica Cirujana, Maestra en Nutrición Humana y Editora Médica Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-4511-9100-4 AMPLE Dirección editorial : Carlos Mendoza Editor de desarrollo : Karen Estrada Gerente de mercadotecnia : Juan Carlos García Cuidado de la edición : Mario Aburto Castellanos Maquetación : Cícero, diseño editorial Adaptación de portada: Saúl Martín del Campo Núñez Impresión : C&C Offset-China/Printed in China Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2017 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-16781-00-3 Depósito legal: M-36700-2016 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Principles of Pharmacology. The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy , 4 th edition, editada por David E. Golan, Ehrin J. Armstrong y April W. Armstrong, y publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2016 Wolters Kluwer consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Para nuestros estudiantes y sus futuros pacientes

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Índice de capítulos

Prefacio ........................................................................................... ix Prefacio a la primera edición . ........................................................ xi Agradecimientos . ......................................................................... xiii Colaboradores . ............................................................................... xv 1 1 Interacciones fármaco-receptor....................................... 2 Francis J. Alenghat y David E. Golan 2 Farmacodinámica............................................................... 17 Quentin J. Baca y David E. Golan 3 Farmacocinética................................................................. 27 Quentin J. Baca y David E. Golan 4 Metabolismo de los fármacos.......................................... 43 F. Peter Guengerich 5 Transportadores de fármacos.......................................... 56 Baran A. Ersoy y Keith A. Hoffmaster 6 Toxicidad de los fármacos................................................ 70 Michael W. Conner, Catherine Dorian-Conner, Vishal S. Vaidya, Laura C. Green y David E. Golan 7 Farmacogenómica............................................................. 87 Amber Dahlin y Kelan Tantisira Sección IIA Principios fundamentales de la neurofarmacología 97 8 Principios de excitabilidad celular y transmisión electroquímica........................................... 98 Elizabeth Mayne, Lauren K. Buhl y Gary R. Strichartz 9 Principios de fisiología y farmacología del sistema nervioso............................ 110 Joshua M. Galanter, Susannah B. Cornes y Daniel H. Lowenstein SECCIÓN I Principios fundamentales de farmacología 96

Sección IIB Principios de farmacología del sistema central autónomo y periférico 126 10 Farmacología colinérgica............................................... 127 Alireza Atri, Michael S. Chang y Gary R. Strichartz 11 Farmacología adrenérgica............................................. 150 Nidhi Gera, Ehrin J. Armstrong y David E. Golan 12 Farmacología de la anestesia local.............................. 167 Quentin J. Baca, Joshua M. Schulman y Gary R. Strichartz 13 Farmacología de la neurotransmisión GABAérgica y glutamatérgica....................................... 184 Stuart A. Forman, Hua-Jun Feng, Janet Chou, Jianren Mao y Eng H. Lo 14 Farmacología de la neurotransmisión dopaminérgica.................................................................. 206 David G. Standaert y Victor W. Sung 15 Farmacología de la neurotransmisión serotoninérgica y adrenérgica central......................... 227 Stephen J. Haggarty y Roy H. Perlis 16 Farmacología de la neurotransmisión eléctrica anormal en el sistema nervioso central......................... 249 Susannah B. Cornes, Edmund A. Griffin, Jr. y Daniel H. Lowenstein 17 Farmacología de la anestesia general......................... 265 Jacob Wouden y Keith W. Miller 18 Farmacología de la analgesia........................................ 288 Robert S. Griffin y Clifford J. Woolf 19 Farmacología de las sustancias de abuso................... 308 Peter R. Martin y Sachin Patel Sección IIC Principios de farmacología del sistema nervioso central 183

SECCIÓN II Principios de neurofarmacología AMPLE SECCIÓN III Principios de farmacología cardiovascular 335 20 Farmacología del metabolismo del colesterol y las lipoproteínas................................... 336 Tibor I. Krisko, Ehrin J. Armstrong y David E. Cohen

vii

viii  Índice de capítulos

40 Farmacología del cáncer: transducción de señales.... 750 David A. Barbie y David A. Frank 41 Principios de quimioterapia combinada....................... 770 Quentin J. Baca, Donald M. Coen y David E. Golan

21 Farmacología de la regulación de volumen................. 358 Hakan R. Toka y Seth L. Alper 22 Farmacología del tono vascular.................................... 385 William M. Oldham y Joseph Loscalzo 23 Farmacología de la hemostasia y la trombosis........... 403 Ehrin J. Armstrong y David E. Golan 24 Farmacología del ritmo cardíaco................................... 433 Ehrin J. Armstrong y David E. Clapham 25 Farmacología de la contractilidad cardíaca................ 454 Ehrin J. Armstrong 26 Farmacología cardiovascular integrada: hipertensión, cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca.................................................. 469 James M. McCabe y Ehrin J. Armstrong 497 27 Farmacología del hipotálamo-hipófisis........................ 498 Anand Vaidya y Ursula B. Kaiser 28 Farmacología de la glándula tiroides............................ 514 Anthony Hollenberg y William W. Chin 29 Farmacología de la corteza suprarrenal...................... 524 Rajesh Garg y Gail K. Adler 30 Farmacología de la reproducción................................. 541 Ehrin J. Armstrong y Robert L. Barbieri 31 Farmacología del páncreas endocrino y homeostasis de la glucosa.......................................... 561 Giulio R. Romeo y Steven E. Shoelson 32 Farmacología de la homeostasis mineral ósea...................................................................... 580 David M. Slovik y Ehrin J. Armstrong Donald M. Coen, Vidyasagar Koduri y David E. Golan 34 Farmacología de las infecciones bacterianas: replicación, transcripción y traducción del ADN....... 622 Alexander J. McAdam y Donald M. Coen 35 Farmacología de las infecciones bacterianas micobacterianas: síntesis de la pared bacteriana..... 641 David W. Kubiak, Ramy A. Arnaout y Sarah P. Hammond 36 Farmacología de las infecciones micóticas................ 661 Chelsea Ma y April W. Armstrong 37 Farmacología de las infecciones parasitarias............ 674 Louise C. Ivers y Edward T. Ryan 38 Farmacología de las infecciones virales...................... 694 Jonathan Z. Li y Donald M. Coen 39 Farmacología del cáncer: síntesis, estabilidad y mantenimiento del genoma......................................... 723 David A. Barbie y David A. Frank SECCIÓN IV Principios de farmacología endocrina 602 33 Principios de farmacología antimicrobiana y antineoplásica............................................................... 603

SECCIÓN VI Principios de la inflamación y farmacología inmunitaria

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42 Principios de la inflamación y farmacología inmunitaria............................................. 783 Eryn L. Royer y April W. Armstrong 43 Farmacología de los eicosanoides................................ 794 David M. Dudzinski y Charles N. Serhan 44 Farmacología de la histamina........................................ 819 Elizabeth A. Brezinski y April W. Armstrong 45 Farmacología de la hematopoyesis y la inmunomodulación................................................... 830 Andrew J. Wagner, Ramy A. Arnaout y George D. Demetri 46 Farmacología de la inmunosupresión........................... 844 Elizabeth A. Brezinski, Lloyd B. Klickstein y April W. Armstrong 47 Farmacología integrada de la inflamación: úlcera péptica................................................................... 864 Dalia S. Nagel y Helen M. Shields 48 Farmacología integrada de la inflamación: asma....... 877 Joshua M. Galanter y Stephen Lazarus 49 Farmacología integrada de la inflamación: gota........ 895 Ehrin J. Armstrong y Lloyd B. Klickstein 904 50 Toxicología ambiental...................................................... 905 Laura C. Green, Sarah R. Armstrong y Joshua M. Galanter SECCIÓN VIII Fundamentos del desarrollo de fármacos y su regulación 918 51 Descubrimiento de fármacos y desarrollo preclínico..................................................... 919 John L. Vahle, David L. Hutto y Maarten Postema 52 Evaluación clínica de medicamentos y aprobación de registro................................................. 933 Mark A. Goldberg y Alexander E. Kuta 53 Detección sistemática de eventos adversos de los medicamentos....................................................... 946 Jerry Avorn SecCIÓn IX Fronteras en farmacología 954 54 Tratamiento con proteínas.............................................. 955 Quentin J. Baca, Benjamin Leader, y David E. Golan 55 Modalidades en la administración de medicamentos. 979 Joshua D. Moss y Robert Langer SECCIÓN VII Toxicología ambiental

SECCIÓN V Principios de quimioterapia Lista de colaboradores ................................................................ 987 Índice analítico ............................................................................ 991 AMPLE

Prefacio

nos hemos enfocado en los mecanismos recién descubiertos y revisados que afinan nuestra comprensión de la fisiología, fisiopatología y farmacología del sistema relevante. Todas las secciones del libro contienen cantidades sustanciales de material nuevo y actualizado, en especial los capítulos sobre interacciones fármaco-receptor; toxicidad de los fármacos; farmacogenómica; farmacología adrenérgica; farmacología de la anestesia local; farmacología de la neurotransmisión serotoninérgica y adrenérgica central; farmacología de la analgesia; farmacología del metabolismo del colesterol y las lipoproteínas; farmacología de la regulación de volumen; far- macología del tono vascular; farmacología de la hemostasis y la trombosis; farmacología de la glándula tiroides; farma- cología del páncreas endocrino y homeostasis de la glucosa; farmacología de las infecciones bacterianas: replicación, transcripción y traducción del ADN; farmacología de las in- fecciones bacterianas y micobacterianas: síntesis de la pared bacteriana; farmacología de las infecciones virales; farmaco- logía del cáncer; farmacología de los eicosanoides; farmaco- logía de la inmunosupresión; los fundamentos del desarrollo de fármacos y su regulación; y tratamiento con proteínas. Al igual que en la tercera edición, hemos reclutado un panel de nuevos y expertos autores de los capítulos que han aportado una tremenda fuerza y profundidad al panel de autores existentes, y el equipo editorial ha revisado cada capítulo en detalle para lograr una uniformidad de estilo, presentación y actualidad en todo el texto. Por último, queremos reconocer las inconmensurables apor- taciones del finadoArmen H. Tahsjian, Jr., MD, a la concepción, el diseño y la implementación de este texto. Armen fue nuestro amigo, mentor y entrañable colega, y su espíritu indomable vive en esta cuarta edición de Principios de farmacología. Bases fi- siopatológicas del tratamiento farmacológico .

Los editores agradecen las variadas y útiles sugerencias de los lectores para la primera, segunda y tercera ediciones de Prin- cipios de farmacología. Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico. La cuarta edición contiene muchos cambios que reflejan la naturaleza de la farmacología y el desarrollo de fár- macos, siempre en rápida evolución. Creemos que las siguien- tes actualizaciones seguirán contribuyendo al aprendizaje y la enseñanza de la farmacología tanto en el ámbito nacional como en el internacional: ■ ■ Extensas actualizaciones de las figuras a todo color en todo el texto —cerca de 450 en total. Cada figura se ha actuali- zado y coloreado, y más de 50 de ellas son nuevas o se han modificado en forma sustancial para resaltar los avances en nuestro entendimiento de los mecanismos fisiológicos, fisio- patológicos y farmacológicos. Al igual que en las primeras tres ediciones, nuestra colaboración con un solo ilustrador crea una “apariencia” uniforme entre las figuras que facilita la comprensión y ayuda al lector a hacer conexiones entre las amplias áreas de la farmacología. ■ ■ Actualizaciones y adiciones integrales a los fundamentos de la farmacología. Junto a las amplias actualizaciones en los capítulos de interacciones fármaco-receptor, farmacodiná- mica, farmacocinética, metabolismo de los fármacos, toxici- dad de los fármacos y farmacogenómica, se añadió un nuevo capítulo sobre transportadores de fármacos. La primera sec- ción del texto provee ahora un amplio marco de referencia para los principios fundamentales de la farmacología que sirven como base para el material contenido en los capítulos subsecuentes. ■ ■ Actualizaciones integrales de los 37 resúmenes de fárma- cos. Estas tablas, muy populares entre los lectores, contienen grupos y clases de fármacos según su mecanismo de acción, y enumeran aplicaciones clínicas, efectos adversos graves y comunes, contraindicaciones y consideraciones terapéuticas para cada agente presentado en el capítulo. ■ ■ Extensas actualizaciones de todos los capítulos , incluidos los nuevos fármacos aprobados entre 2014 y 2015. En especial

David E. Golan, MD, PhD Ehrin J. Armstrong, MD, MSc April W. Armstrong, MD, MPH AMPLE

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Prefacio a la primera edición

Este libro representa un nuevo abordaje en la enseñanza de un curso de farmacología para el primero o segundo años de la ca- rrera de medicina. Intitulado Principios de farmacología. Bases fisiopatológicas del tratamiento farmacológico , este texto se diferencia de los libros de farmacología estándar en diversas formas. Principios de farmacología proporciona una compren- sión de las acciones de los fármacos en el marco de la fisiología, bioquímica y fisiopatología humanas. Cada una de sus secciones presenta la farmacología de un sistema fisiológico o bioquímico en particular, como el sistema cardiovascular o la cascada de inflamación. Los capítulos que integran cada sección presentan la farmacología de un aspecto en particular de ese sistema, como el tono vascular o los eicosanoides. Cada capítulo presenta un caso clínico que ilustra la relevancia del sistema en considera- ción; después explora la bioquímica, fisiología y fisiopatología del sistema; y, por último, presenta los fármacos y las clases de agentes que activan o inhiben al sistema al interactuar con sus blancos moleculares y celulares específicos. En este esquema las acciones terapéuticas y adversas de los fármacos se entienden en el marco del mecanismo de acción de cada agente. La fisio- logía, bioquímica y fisiopatología se ilustran mediante figuras claras y concisas, y la farmacología se presenta al desplegar los objetivos en el sistema en el que actúan los diversos fármacos y sus clases. El material del caso clínico se menciona en los puntos adecuados en la exposición del sistema. Se introducen las directrices contemporáneas en la farmacología molecular y humana en los capítulos que hablan de los métodos modernos de descubrimiento y administración de fármacos y en el capítulo sobre farmacogenómica.

Este abordaje tiene varias ventajas. Anticipamos que los es- tudiantes usarán el texto no solo para aprender farmacología sino también para revisar las partes esenciales de la fisiolo- gía, bioquímica y fisiopatología. Aprenderán farmacología en un marco conceptual que propicia el aprendizaje basado en el mecanismo y no en la mera memorización, lo que permite la rápida incorporación de nuevos fármacos y sus clases al acervo de conocimientos del estudiante. Por último, los alumnos apren- derán farmacología en un formato que integra las acciones de los agentes desde el nivel de un blanco molecular individual al nivel de un paciente humano. La redacción y edición de este texto se ha valido de la estre- cha colaboración entre los estudiantes y docentes de la Harvard Medical School en todos los aspectos de la producción del libro, desde la coautoría entre estudiantes y profesores en los capítulos individuales a la edición del manuscrito final. En total, la escri- tura de los 52 capítulos de este libro contó con la colaboración de 43 estudiantes y 39 profesores. Este plan de desarrollo ha combinado el entusiasmo y la perspectiva de los estudiantes con la experiencia y el conocimiento de los profesores para proveer una presentación extensa y consistente de la farmacología mo- derna basada en el mecanismo.

David E. Golan, MD, PhD Armen H. Tashjian, Jr., MD Ehrin J. Armstrong, MD, MSc Joshua M. Galanter, MD April W. Armstrong, MD, MPH Ramy A. Arnaout, MD, DPhil Harris S. Rose, MD FOUNDING EDITORS AMPLE

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Agradecimientos

fesores y personal del Departamento de Química Biológica y Farmacología Molecular en la Harvard Medical School y en la División de Hematología del Brigham and Women’s Hospital y el Dana-Farber Cancer Institute brindaron su apoyo incondi- cional. Los decanos Jeffrey Flier y John Czajkowski dieron un aliento y apoyo especial. Laura, Liza y Sara aportaron valiosas sugerencias en muchas etapas críticas de este proyecto y fueron fuente constante de apoyo y amor. Ehrin Armstrong quiere agradecer a sus colegas de la Uni- versidad de Colorado y del Denver Veterans Administration Medical Center por brindarle apoyo y guía académicos. Greg Schwartz y Jim Beck fueron especialmente alentadores. Kiffany, Larry y Ginger fueron una fuente constante de apoyo y amor. April Armnstrong quiere agradecer a los doctores David Golan y Laura Green por su apoyo constante en todos estos años. Agradece a sus dedicados coautores Eryn Royer, Elizabeth Brezinsku y Chelsea Ma por su duro trabajo. También agradece a los doctores David Norris, David West y Fu-Tong Liu por im- pulsar su carrera. Agradece el amor de su familia, Amy, Yanni y Susan. Las líneas de créditos que identifican la fuente original de una figura o tabla tomada prestada o adaptada de un material protegido, y el reconocimiento del uso de material no protegido, se unen en una lista al final del libro. Agradecemos a todas estas fuentes por su autorización para usar este material .

Los editores agradecen el apoyo de los estudiantes y profesores alrededor del mundo que han aportado ánimo y útiles sugeren- cias. Stuart Ferguson continuó su trabajo ejemplar como asistente ejecutivo al manejar todos los aspectos de la coordinación del proyecto, incluidos el someter a aprobación los manuscritos de los capítulos, las múltiples capas de revisiones editoriales, la coordinación de la generación y revisión de las ilustraciones y la entrega del manuscrito final. Estamos profundamente agrade- cidos por su incansable dedicación a este proyecto. Rob Duckwall realizó un soberbio trabajo para actualizar las ilustraciones a todo color. Su estandarización y coloreado de las figuras en el libro reflejan la capacidad y experiencia de Rob como un ilustrador médico de primera línea. Su trabajo artístico es un gran acierto y sello distintivo de este texto. Quentin Baca aportó la asombrosa imagen electrónica de la portada del libro. Estamos muy agradecidos por su creatividad y experiencia. Los editores quieren agradecer al equipo de publicación, edi- torial y producción de Wolters Kluwer por su manejo y produc- ción expertos de este espléndido volumen. David Golan quiere agradecer a los muchos colegas pro- fesores, estudiantes y personal administrativo, cuyo apoyo y comprensión fueron cruciales para la exitosa conclusión de este proyecto. Los miembros del laboratorio de Golan y los pro-

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Colaboradores

Gail K. Adler, MD, PhD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Francis J. Alenghat, MD, PhD Assistant Professor Department of Medicine, Section of Cardiology University of Chicago Chicago, Illinois Seth L. Alper, MD, PhD Professor of Medicine Harvard Medical School Renal Division and Molecular and Vascular Medicine Division Department of Medicine Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts April W. Armstrong, MD, MPH Associate Dean for Clinical Research Director of Clinical Research, Southern California Clinical and Translational Science Institute (SC CTSI) Vice Chair, Department of Dermatology Associate Professor of Dermatology University of Southern California Los Angeles, California

Ramy A. Arnaout, MD, DPhil Assistant Professor of Pathology Harvard Medical School Associate Director, Clinical Microbiology Department of Pathology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts Alireza Atri, MD, PhD Ray Dolby Endowed Chair in Brain Health Research Ray Dolby Brain Health Center California Pacific Medical Center San Francisco, California Visiting Scientist in Neurology Jerry Avorn, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Pharmacoepidemiology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Quentin J. Baca, MD, PhD Chief Resident in Anesthesia Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine Stanford University School of Medicine Palo Alto, California David A. Barbie, MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Department of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Robert L. Barbieri, MD Kate Macy Ladd Professor of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology Harvard Medical School Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Elizabeth A. Brezinski, MD Resident in Dermatology Harvard Combined Dermatology Residency Training Program Boston, Massachusetts Lauren K. Buhl, MD, PhD Clinical Fellow in Anaesthesia Harvard Medical School Resident in Anaesthesia Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts Michael S. Chang, MD Assistant Professor of Orthopedic Surgery University of Arizona College of Medicine Complex Spine Surgeon Sonoran Spine Center Phoenix, Arizona William W. Chin, MD Bertarelli Professor of Translational Medical Science, Emeritus Harvard Medical School Boston, Massachusetts Chief Medical Officer and Executive Vice President Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Washington, DC

Ehrin J. Armstrong, MD, MSc Associate Professor of Medicine Division of Cardiology University of Colorado School of Medicine Denver, Colorado Sarah R. Armstrong, MS, DABT Consultant in Toxicology Amherst, Massachusetts AMPLE

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xvi  Colaboradores

Janet Chou, MD Instructor, Department of Pediatrics Harvard Medical School Assistant in Medicine Department of Immunology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts David E. Clapham, MD, PhD Aldo R. Castañeda Professor of Cardiovascular Research Professor of Neurobiology Harvard Medical School Chief, Basic Cardiovascular Research

George D. Demetri, MD Professor of Medicine Department of Medical Oncology Co-Director, Ludwig Center Harvard Medical School Department of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts

Nidhi Gera, PhD Research Fellow Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology Harvard Medical School Boston, Massachusetts David E. Golan, MD, PhD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology George R. Minot Professor of Medicine Dean for Basic Science and Graduate Education Special Advisor for Global Programs Harvard Medical School Senior Physician, Hematology Division, Brigham and Women’s Hospital and Dana-Farber Cancer Institute Department of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology, Department of Medicine

Catherine Dorian-Conner, PharmD, PhD Consultant in Toxicology Half Moon Bay, California David M. Dudzinski, MD, JD Clinical Fellow in Medicine Harvard Medical School Fellow, Department of Cardiology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Baran A. Ersoy, PhD Instructor in Medicine Harvard Medical School Investigator Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Hua-Jun Feng, MD, PhD Instructor in Anaesthesia Harvard Medical School Assistant in Pharmacology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Stuart A. Forman, MD, PhD Associate Professor of Anesthesia David A. Frank, MD, PhD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Departments of Medicine and Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Joshua M. Galanter, MD Assistant Professor, Department of Medicine University of California, San Francisco San Francisco, California Rajesh Garg, MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Harvard Medical School Boston, Massachusetts

Department of Cardiology Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts

Donald M. Coen, PhD Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology

Harvard Medical School Boston, Massachusetts Mark A. Goldberg, MD Associate Professor of Medicine, Part-time Harvard Medical School Boston, Massachusetts Advisor Medical and Regulatory Strategy Synageva BioPharma Corp. Lexington, Massachusetts Laura C. Green, PhD, DABT President and Senior Toxicologist

Harvard Medical School Boston, Massachusetts

David E. Cohen, MD, PhD Robert H. Ebert Professor of Medicine and Health Sciences and Technology Director, Harvard-Massachusetts Institute of Technology Division of Health Sciences and Technology

Harvard Medical School Director of Hepatology Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Green Toxicology, LLC Brookline, Massachusetts

Edmund A. Griffin, Jr., MD, PhD Assistant Professor of Clinical Psychiatry Department of Psychiatry Columbia University Attending Psychiatrist NewYork-Presbyterian Hospital NewYork, NewYork Robert S. Griffin, MD, PhD Clinical Assistant Professor of Anesthesiology Weill Cornell Medical College Assistant Attending Anesthesiologist Hospital for Special Surgery NewYork, NewYork F. Peter Guengerich, PhD Professor, Department of Biochemistry Vanderbilt University School of Medicine Nashville, Tennessee Amber Dahlin, PhD, MMSc Instructor in Medicine Harvard Medical School Associate Epidemiologist Channing Division of Network Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts AMPLE Michael W. Conner, DVM Vice President Theravance Biopharma, U.S., Inc. South San Francisco, California Susannah B. Cornes, MD Assistant Professor, Department of Neurology University of California, San Francisco Department of Neurology UCSF Medical Center San Francisco, California

xvii  Colaboradores

Stephen J. Haggarty, PhD Associate Professor of Neurology Harvard Medical School Director, Chemical Neurobiology Laboratory Center for Human Genetic Research Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Sarah P. Hammond, MD Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Keith A. Hoffmaster, PhD Director, Global Program Management Translational Clinical Oncology Novartis Institutes for Biomedical Research Cambridge, Massachusetts Anthony Hollenberg, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts David L. Hutto, DVM, PhD, DACVP Corporate Senior Vice President and Chief Scientific Officer—Safety Assessment Charles River Laboratories, Inc. Wilmington, Massachusetts Louise C. Ivers, MD, MPH, DTM&H Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Ursula B. Kaiser, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Hypertension Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Vidyasagar Koduri, MD, PhD Clinical Fellow in Hematology/ Oncology Dana Farber Cancer Institute/Harvard Cancer Center Boston, Massachusetts

Benjamin Leader, MD, PhD Chief Executive Officer ReproSource Woburn, Massachusetts Jonathan Z. Li, MD, MMSc Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Eng H. Lo, PhD Professor of Radiology Harvard Medical School Director, Neuroprotection Research Laboratory Departments of Radiology and Neurology Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Tibor I. Krisko, MD Instructor

Department of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts Staff Gastroenterologist Department of Gastroenterology/ Medicine Boston VA Medical Center Jamaica Plain, Massachusetts

David W. Kubiak, PharmD Adjunct Clinical Assistant Professor of Pharmacy Practice Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences Adjunct Assistant Professor of Pharmacology Massachusetts General Hospital Institute of Health Professions Adjunct Clinical Assistant Professor of Pharmacy Practice Northeastern University Bouvé College of Heath Sciences Co-Director of Antimicrobial Stewardship and Advanced Practice Infectious Diseases Pharmacy Specialist Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

Joseph Loscalzo, MD, PhD Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School Chairman, Department of Medicine and Physician-in-Chief Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Daniel H. Lowenstein, MD Professor, Department of Neurology University of California, San Francisco Director, UCSF Epilepsy Center UCSF Medical Center San Francisco, California Chelsea Ma, MD Resident Physician Internal Medicine Beth Israel Deaconess Medical Center

Harvard Medical School Boston, Massachusetts AMPLE Jianren Mao, MD, PhD Richard J. Kitz Professor of Anaesthesia Research Harvard Medical School Chief, Division of Pain Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Peter R. Martin, MD Professor, Departments of Psychiatry and Pharmacology Vanderbilt University Director, Division of Addiction Psychiatry and Vanderbilt Addiction Center Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Alexander E. Kuta, PhD Vice President and Head of US Regulatory Affairs EMD Serono, Inc. Rockland, Massachusetts Robert Langer, ScD David H. Koch Institute Professor Departments of Chemical Engineering and Bioengineering Massachusetts Institute of Technology Cambridge, Massachusetts Senior Lecturer on Surgery Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Stephen Lazarus, MD Professor of Medicine Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Director, Training Program in Pulmonary and Critical Care Medicine University of California, San Francisco San Francisco, California Lloyd B. Klickstein, MD, PhD Head of Translational Medicine New Indications Discovery Unit Novartis Institutes for Biomedical Research Cambridge, Massachusetts

xviii  Colaboradores

Elizabeth Mayne, MD, PhD Resident in Pediatrics and Child Neurology Department of Pediatrics Stanford University School of Medicine Palo Alto, California Alexander J. McAdam, MD, PhD Associate Professor of Pathology Harvard Medical School Medical Director Infectious Diseases Diagnostic Laboratory Boston Children’s Hospital Boston, Massachusetts James M. McCabe, MD Assistant Professor of Medicine University of Washington Director, Cardiac Catheterization Laboratory University of Washington Medical Center Seattle, Washington Keith W. Miller, MA, DPhil Edward Mallinckrodt Professor of Pharmacology Department of Anaesthesia Harvard Medical School Pharmacologist, Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Joshua D. Moss, MD Assistant Professor of Medicine Heart Rhythm Center University of Chicago Medical Center Chicago, Illinois Dalia S. Nagel, MD Clinical Instructor, Department of Ophthalmology Mount Sinai School of Medicine Attending Physician Department of Ophthalmology

Sachin Patel, MD, PhD Assistant Professor, Departments of Psychiatry and Molecular Physiology and Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee Roy H. Perlis, MD, MSc Director, Center for Experimental Drugs and Diagnostics Center for Human Genetic Research and Department of Psychiatry

Charles N. Serhan, PhD Simon Gelman Professor of Anaesthesia (Biological Chemistry and Molecular Pharmacology) Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine Harvard Medical School Director, Center for Experimental Therapeutics and Reperfusion Injury Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Helen M. Shields, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Physician, Department of Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Steven E. Shoelson, MD, PhD Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Director of Research, Section Head, Cellular and Molecular Physiology David M. Slovik, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Endocrine Unit Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Chief, Division of Endocrinology Newton-Wellesley Hospital Newton, Massachusetts David G. Standaert, MD, PhD John N. Whitaker Professor and Chair, Department of Neurology University of Alabama at Birmingham Director, Division of Movement Disorders University Hospital Birmingham, Alabama Joslin Diabetes Center Boston, Massachusetts

Massachusetts General Hospital Associate Professor of Psychiatry

Harvard Medical School Boston, Massachusetts Maarten Postema, PhD Director of Chemistry EISAI Inc. Andover, Massachusetts

Giulio R. Romeo, MD Instructor in Medicine Harvard Medical School Staff Physician, Adult Diabetes Section Joslin Diabetes Center Staff Physician, Division of Endocrinology BIDMC Boston, Massachusetts Eryn L. Royer, BA Medical Student University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado Edward T. Ryan, MD Professor of Medicine Harvard Medical School Professor of Immunology and Infectious Diseases Harvard T.H. Chan School of Public Health Director, Tropical Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts

Gary R. Strichartz, PhD Professor of Anaesthesia (Pharmacology), Harvard Medical School Director, Pain Research Center, Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts William M. Oldham, MD, PhD Instructor in Medicine Harvard Medical School Associate Physician Pulmonary and Critical Care Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts AMPLE Joshua M. Schulman, MD Assistant Professor of Dermatology University of California, Davis Director of Dermatopathology Sacramento VA Medical Center Sacramento, California Mount Sinai Hospital NewYork, NewYork

xix  Colaboradores

Victor W. Sung, MD Associate Professor, Department of Neurology, Division of Movement Disorders The University of Alabama at Birmingham Birmingham, Alabama Kelan Tantisira, MD, MPH Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician Channing Division of Network Medicine and Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts

John L. Vahle, DVM, PhD, DACVP Senior Research Pathologist, Department of Toxicology and Pathology Lilly Research Laboratories Indianapolis, Indiana Anand Vaidya, MD Assistant Professor of Medicine (Endocrinology) Harvard Medical School Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Vishal S. Vaidya, PhD Associate Professor of Medicine Head, Systems Toxicology Program, Laboratory of Systems Pharmacology Harvard Medical School Brigham and Women’s Hospital Associate Professor of Environmental Health Harvard T.H. Chan School of Public Health Boston, Massachusetts

Andrew J. Wagner, MD, PhD Assistant Professor, Department of Medicine Harvard Medical School Medical Director, Ambulatory Oncology Center for Sarcoma and Bone Oncology Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Clifford J. Woolf, MB, BCh, PhD Professor of Neurology and Neurobiology Harvard Medical School Director, F.M. Kirby Neurobiology Center Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts

Hakan R. Toka, MD, PhD Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension Eastern Virginia Medical School Norfolk, Virginia Jacob Wouden, MD Radiologist, Washington Hospital Medical Staff Washington Hospital Healthcare Group Fremont, California AMPLE

AMPLE

6 Toxicidad de los fármacos Michael W. Conner, Catherine Dorian-Conner, Vishal S. Vaidya, Laura C. Green y David E. Golan

Toxicidad renal inducida por fármacos Neurotoxicidad inducida por fármacos Toxicidad del músculo esquelético inducida  por fármacos Toxicidad cardiovascular inducida por fármacos Toxicidad pulmonar inducida por fármacos

80 81 81 81 82 82 82

INTRODUCCIÓN Y CASO

70-71

MECANISMOS DE TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS

71 72 73 75 75 75 75 75 75

Efectos específicos Efectos inespecíficos Toxicidad idiosincrásica

CONTEXTOS DE LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS

Carcinogénesis por farmacoterapia Teratogénesis por farmacoterapia

Sobredosis

Interacciones fármaco-fármaco

Interacciones farmacocinéticas entre fármacos Interacciones farmacodinámicas entre fármacos Interacciones fármacos-plantas medicinales 76 Mecanismos celulares de toxicidad: apoptosis y necrosis 76 Toxicidad de órganos y tejidos 76 Respuestas inmunitarias dañinas e inmunotoxicidad 76 Hapatotoxicidad inducida por fármacos 79 INTRODUCCIÓN Como muchos tratamientos médicos, el uso de fármacos para beneficio terapéutico está sujeto a la ley de consecuencias invo- luntarias —denominadas efectos secundarios , efectos adversos o efectos tóxicos — que son una función de los mecanismos de acción de los fármacos, el rango de la dosis, así como de las características y el estado de salud del paciente. Como tales, los principios de farmacología presentados en los capítulos previos también se aplican a la toxicología de los fármacos. Varios de los capítulos posteriores contienen tablas de resumen de fárma- cos que enlistan, entre otras propiedades, los efectos adversos específicos que pueden causar. Este capítulo se enfoca en los mecanismos subyacentes a dichos efectos adversos. En general, los efectos adversos van desde los que son co- munes y relativamente benignos a los que plantean riesgos gra- ves de daño orgánico o de salud. Sin embargo, incluso el primer grupo de estos efectos puede causar molestias considerables y hacer que los pacientes eviten o reduzcan el uso de su medi- cación. También, en general, el tipo y riesgo de tales efectos dependen del margen de seguridad entre la dosis requerida para su eficacia y la que causa efectos adversos. Cuando el margen de seguridad es amplio, la toxicidad se debe casi siempre a las sobredosis; cuando este margen es estrecho o inexistente los efectos adversos se pueden manifestar en dosis que de otra ma- nera serían terapéuticas. Estos principios se aplican a los medi- camentos de prescripción y OTC como el paracetamol y ácido En este capítulo se analizan primero las categorías de toxi- cidad de los fármacos derivadas de una activación o inhibición inapropiada de su blanco ( efectos adversos específicos ) o en blancos involuntarios ( efectos adversos inespecíficos ), y luego AMPLE PRINCIPIOS PARA TRATAR A LOS PACIENTES CON  TOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS HACIA UNA DETECCIÓN Y PREDICCIÓN TEMPRANAS  DE LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS 83 84 85 86 CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO Lecturas recomendadas acetilsalicílico. Observe que los márgenes de seguridad depen- den no solo del fármaco sino también del paciente, pues sus características genéticas y de otro tipo —como polimorfismos en enzimas que neutralizan a los metabolitos dañinos, comorbi- lidades o disminución de la función del órgano blanco— hacen que los pacientes sean más o menos capaces de defenderse contra la toxicidad. Esta es una de las razones por las que, en igualdad de circunstancias, los nuevos fármacos deben admi- nistrarse a las dosis más bajas posibles para tener un efecto terapéutico. La toxicidad de los fármacos es fundamental en su desa- rrollo ( véanse los caps. 51 y 52). En la fase inicial de dicho desarrollo se utilizan estudios clínicos y fase I para evaluar su potencia, selectividad, farmacocinética y metabolismo, así como su toxicidad. Antes de la comercialización, las autorida- des sanitarias responsables de la aprobación de fármacos revisan los datos de prueba y deciden si sus beneficios superan a sus riesgos. Una vez que el fármaco se comercializa, y muchos más pacientes se exponen a él, la aparición de efectos adversos puede ocasionar su revaluación, la restricción de su uso a poblaciones específicas de pacientes o su retiro por completo (como en los casos del antinflamatorio no esteroideo rofecoxib y el antidiabé- tico troglitazona ).

70

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  71

La señora G es una maestra de piano con 80 años de edad que sufre un dolor intenso progresivo en la pierna derecha con 5 a 10 años de evolución. Ha seguido dando clases en su estudio, a pesar de dolor y fatiga crecientes. Los estudios de

ración de la cadera revela escaso fluido de color paja (es decir, no purulento). La Sra. G es admitida en el hospital para vigilancia cercana. Doce horas después de su admisión desarrolla un extenso salpullido maculopapular en el pecho, la espalda y las extremidades. Se suspenden la ci- profloxacina y rifampicina, y se reinicia la vancomi- cina. Durante las siguientes 72 horas su temperatura vuelve a la normalidad y su salpullido comienza a desaparecer. No hay crecimiento en el cultivo del as- pirado de su cadera derecha. La Sra. G continúa con vancomicina como único agente durante las siguien- tes cuatro semanas sin incidentes; la rifampicina se reinicia también sin incidentes, y el tratamiento anti- biótico de 12 semanas se completa con una combina- ción de trimetoprima-sulfametoxazol y rifampicina. Cuatro meses después de la cirugía de cadera la Sra. G regresa a dar sus clases de piano, con pro- greso lento pero continuo en su programa de reha- bilitación. Preguntas 1. ¿Qué tan probable fue que la alta temperatura, la debilidad y el salpullido cutáneo de la Sra. G representaran una reacción a la ciprofloxacina? 2. ¿Qué justificó administrar heparina de bajo peso mo- lecular y warfarina en la fase de recuperación pos- operatoria?

imágenes revelan una osteoartritis grave de la cadera derecha, así que se le programa para un remplazo elec- tivo por una articulación protésica. El remplazo total de cadera se realiza sin compli- caciones inmediatas. En los primeros días luego de la operación se da a la Sra. G heparina de bajo peso molecular y warfarina como profilaxis contra la flebo- trombosis profunda. Seis días después de la operación desarrolla un dolor intenso en el área de la cirugía. El examen físico revela inflamación de la cadera lateral y el glúteo derecho. El hemograma completo revela una pérdida importante de sangre (disminución del hematocrito en 35 a 25%) y es llevada de nuevo al qui- rófano para drenar un gran hematoma alrededor de la prótesis; aunque no parece tener infección grave, sus cultivos son positivos para Staphylococcus aureus . Como las infecciones de estas articulaciones son difíciles de tratar sin retirar las prótesis, la Sra. G comienza un tratamiento intensivo de antibióticos combinados durante 12 semanas, en las que se le ad- ministra vancomicina intravenosa y rifampicina oral las dos primeras semanas, seguidas de ciprofloxa- cina y rifampicina orales por 10 semanas. La paciente tolera las primeras dos semanas de antibióticos sin complicaciones; sin embargo, 36 horas después de cambiar la vancomicina por ciprofloxacina desarrolla fiebre alta de 39.5 °C y debilidad extrema. Una aspi-

cos. Los medicamentos concomitantes pueden confundir tanto la eficacia como la toxicidad de los fármacos, en particular cuando comparten o modulan las mismas rutas metabólicas o transportadoras. Las interacciones entre los fármacos y com- plementos alimenticios también son causa importante pero a menudo poco reconocida de toxicidad. Las interacciones fár- maco-fármaco y fármaco-planta medicinal se discuten más adelante en este capítulo. La determinación clínica de la to- xicidad de un fármaco no siempre puede ser directa: como en el caso de la Sra. G, por ejemplo, un paciente tratado con antibiótico para combatir una infección puede desarrollar fie- bre alta, salpullido cutáneo y morbilidad importante debidos a la recurrencia de la infección o a una reacción adversa al antibiótico. Aunque puede asociarse un espectro de efectos adversos con el uso de cualquier fármaco o clase de fármacos, es útil concep- tualizar los mecanismos de toxicidad de los fármacos con base en varios paradigmas generales: ■ ■ Los efectos adversos específicos, debidos a la unión del fár- maco con su receptor correcto, pero a una concentración ina- propiada, con cinética por debajo de lo óptimo, o en el tejido incorrecto (fig. 6-1). ■ ■ Los efectos adversos inespecíficos, causados por la unión del fármaco con un blanco o receptor equivocado (fig. 6-1). 3. ¿Hubo relación causa-efecto entre la administración de los anticoagulantes profilácticos y la complicación hemorrágica que puso en peligro la vida de la Sra. G? AMPLE se abordan los efectos fenotípicos de estas toxicidades en los niveles fisiológico, celular y molecular. En este capítulo, y a lo largo del libro, también se ilustran los principios generales y se dan ejemplos específicos. A menudo el desarrollo de estrategias terapéuticas racionales requiere comprender los mecanismos de acción y toxicidad del fármaco. MECANISMOS DE TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS El que un fármaco haga más daño que bien a un paciente con- creto depende de muchos factores, como su edad, su consti- tución genética y sus padecimientos preexistentes; la dosis del fármaco administrado, y otros medicamentos que pudiera estar tomando. Por ejemplo, los muy ancianos o muy jóvenes pueden ser más susceptibles a los efectos tóxicos de un fár- maco por las diferencias dependientes de la edad en los perfiles farmacocinéticos o los procesos metabólicos que lo degradan. Como se expuso en el capítulo 4, los factores genéticos pueden determinar las características individuales del metabolismo de fármacos, la actividad del receptor o los mecanismos de repa- ración. Las reacciones adversas son más probables en pacientes con padecimientos preexistentes, como insuficiencia renal o hepática y, por supuesto, pacientes alérgicos a fármacos específi-