Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  71

La señora G es una maestra de piano con 80 años de edad que sufre un dolor intenso progresivo en la pierna derecha con 5 a 10 años de evolución. Ha seguido dando clases en su estudio, a pesar de dolor y fatiga crecientes. Los estudios de

ración de la cadera revela escaso fluido de color paja (es decir, no purulento). La Sra. G es admitida en el hospital para vigilancia cercana. Doce horas después de su admisión desarrolla un extenso salpullido maculopapular en el pecho, la espalda y las extremidades. Se suspenden la ci- profloxacina y rifampicina, y se reinicia la vancomi- cina. Durante las siguientes 72 horas su temperatura vuelve a la normalidad y su salpullido comienza a desaparecer. No hay crecimiento en el cultivo del as- pirado de su cadera derecha. La Sra. G continúa con vancomicina como único agente durante las siguien- tes cuatro semanas sin incidentes; la rifampicina se reinicia también sin incidentes, y el tratamiento anti- biótico de 12 semanas se completa con una combina- ción de trimetoprima-sulfametoxazol y rifampicina. Cuatro meses después de la cirugía de cadera la Sra. G regresa a dar sus clases de piano, con pro- greso lento pero continuo en su programa de reha- bilitación. Preguntas 1. ¿Qué tan probable fue que la alta temperatura, la debilidad y el salpullido cutáneo de la Sra. G representaran una reacción a la ciprofloxacina? 2. ¿Qué justificó administrar heparina de bajo peso mo- lecular y warfarina en la fase de recuperación pos- operatoria?

imágenes revelan una osteoartritis grave de la cadera derecha, así que se le programa para un remplazo elec- tivo por una articulación protésica. El remplazo total de cadera se realiza sin compli- caciones inmediatas. En los primeros días luego de la operación se da a la Sra. G heparina de bajo peso molecular y warfarina como profilaxis contra la flebo- trombosis profunda. Seis días después de la operación desarrolla un dolor intenso en el área de la cirugía. El examen físico revela inflamación de la cadera lateral y el glúteo derecho. El hemograma completo revela una pérdida importante de sangre (disminución del hematocrito en 35 a 25%) y es llevada de nuevo al qui- rófano para drenar un gran hematoma alrededor de la prótesis; aunque no parece tener infección grave, sus cultivos son positivos para Staphylococcus aureus . Como las infecciones de estas articulaciones son difíciles de tratar sin retirar las prótesis, la Sra. G comienza un tratamiento intensivo de antibióticos combinados durante 12 semanas, en las que se le ad- ministra vancomicina intravenosa y rifampicina oral las dos primeras semanas, seguidas de ciprofloxa- cina y rifampicina orales por 10 semanas. La paciente tolera las primeras dos semanas de antibióticos sin complicaciones; sin embargo, 36 horas después de cambiar la vancomicina por ciprofloxacina desarrolla fiebre alta de 39.5 °C y debilidad extrema. Una aspi-

cos. Los medicamentos concomitantes pueden confundir tanto la eficacia como la toxicidad de los fármacos, en particular cuando comparten o modulan las mismas rutas metabólicas o transportadoras. Las interacciones entre los fármacos y com- plementos alimenticios también son causa importante pero a menudo poco reconocida de toxicidad. Las interacciones fár- maco-fármaco y fármaco-planta medicinal se discuten más adelante en este capítulo. La determinación clínica de la to- xicidad de un fármaco no siempre puede ser directa: como en el caso de la Sra. G, por ejemplo, un paciente tratado con antibiótico para combatir una infección puede desarrollar fie- bre alta, salpullido cutáneo y morbilidad importante debidos a la recurrencia de la infección o a una reacción adversa al antibiótico. Aunque puede asociarse un espectro de efectos adversos con el uso de cualquier fármaco o clase de fármacos, es útil concep- tualizar los mecanismos de toxicidad de los fármacos con base en varios paradigmas generales: ■ ■ Los efectos adversos específicos, debidos a la unión del fár- maco con su receptor correcto, pero a una concentración ina- propiada, con cinética por debajo de lo óptimo, o en el tejido incorrecto (fig. 6-1). ■ ■ Los efectos adversos inespecíficos, causados por la unión del fármaco con un blanco o receptor equivocado (fig. 6-1). 3. ¿Hubo relación causa-efecto entre la administración de los anticoagulantes profilácticos y la complicación hemorrágica que puso en peligro la vida de la Sra. G? AMPLE se abordan los efectos fenotípicos de estas toxicidades en los niveles fisiológico, celular y molecular. En este capítulo, y a lo largo del libro, también se ilustran los principios generales y se dan ejemplos específicos. A menudo el desarrollo de estrategias terapéuticas racionales requiere comprender los mecanismos de acción y toxicidad del fármaco. MECANISMOS DE TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS El que un fármaco haga más daño que bien a un paciente con- creto depende de muchos factores, como su edad, su consti- tución genética y sus padecimientos preexistentes; la dosis del fármaco administrado, y otros medicamentos que pudiera estar tomando. Por ejemplo, los muy ancianos o muy jóvenes pueden ser más susceptibles a los efectos tóxicos de un fár- maco por las diferencias dependientes de la edad en los perfiles farmacocinéticos o los procesos metabólicos que lo degradan. Como se expuso en el capítulo 4, los factores genéticos pueden determinar las características individuales del metabolismo de fármacos, la actividad del receptor o los mecanismos de repa- ración. Las reacciones adversas son más probables en pacientes con padecimientos preexistentes, como insuficiencia renal o hepática y, por supuesto, pacientes alérgicos a fármacos específi-