Principios de Farmacología

72  Principios fundamentales de farmacología

Tejido voluntario

Tejido involuntario

D

D

Metabolismo del fármaco

Metabolismo del fármaco

D-X

D-X

Receptor involuntario

Receptor voluntario

Receptor voluntario

Receptor involuntario

Dosis muy alta Efectos de la activación o inhibición crónica Efectos adversos “específicos”

Se activa o inhibe el receptor incorrecto Efectos adversos “inespecíficos”

Efectos adversos “inespecíficos” Se activa o inhibe el receptor incorrecto

Efectos adversos “específicos”

Receptor correcto, tejido incorrecto Dosis muy alta Efectos de la activación o inhibición crónica

Efectos celulares tóxicos

con el receptor apropiado pero en tejidos distintos a los afectados por la enfermedad que se está tratando (fig. 6-1). Muchos blancos de fármacos se expresan en uno o más tipos de célula o tejido. Por ejemplo, el antihistamínico difenhidramina es un antagonista del receptor H 1 usado para mejorar los efectos de la liberación de histamina en alergias. También cruza la barrera hematoence- fálica para antagonizar a los receptores H 1 en el sistema nervioso central, lo que causa somnolencia. Este efecto adverso condujo al diseño de una segunda generación de antagonistas del recep- tor H 1 que no cruzan la barrera hematoencefálica y por tanto no inducen la somnolencia. El primer antagonista de H 1 de segunda generación, la terfenadina , produjo un efecto colateral (interac- ción con los canales cardíacos de potasio) que llevó a un efecto adverso distinto y muy serio: riesgo aumentado de falla cardíaca. Este ejemplo se analiza más adelante en el capítulo. Los anestésicos locales como lidocaína y bupivacaína pro- veen un segundo ejemplo de un efecto adverso específico. Estos fármacos se dirigen a prevenir la transmisión del impulso axó- nico al bloquear los canales de sodio en las membranas neuro- nales cercanas al sitio de la inyección. El bloqueo de los canales de sodio en el sistema nervioso central (SNC) después de una sobredosis o administración incorrecta (p. ej. intravascular) puede causar temblores, convulsiones y muerte. Estos efectos específicos se exploran con más detalle en el capítulo 12. Se cree que el agente antipsicótico haloperidol produce su efecto benéfico a través del bloqueo de los receptores D 2 meso- límbico y mesocortical. Una de las consecuencias de bloquear los receptores D 2 en la glándula pituitaria es el aumento en la FIGURA 6-1.  Efectos adversos de los fármacos específicos e inespecíficos. El fármaco D está dirigido a modular la función de un receptor específico ( receptor voluntario ) en un tejido particular ( tejido voluntario ). Los efectos específicos en el tejido voluntario pueden deberse a una dosis máxima del medicamento o una activación o inhibición crónicas del receptor voluntario por el fármaco D o su metabolito D-X. Los mismos efectos específicos ocurrirían en un segundo tejido ( tejido involuntario ); además, el receptor voluntario podría mediar un efecto adverso porque el agente está actuando en un tejido para el que no fue concebido. Los efectos inespecíficos o colaterales ocurren cuando el fármaco y/o sus metabolitos modulan la función de un blanco ( receptor involuntario ) para el que no estaban planeados. AMPLE ■ ■ Los efectos adversos mediados por el sistema inmunológico (fig. 6-2). ■ ■ Respuestas idiosincrásicas por las que el mecanismo no es conocido. Estos cuatro mecanismos se analizan a continuación. Note que muchos fármacos tienen efectos específicos y colaterales, y los adversos observados en los pacientes pueden deberse a múl- tiples mecanismos. Efectos específicos Un concepto importante en la toxicidad de los fármacos es que el efecto adverso puede ser una exageración de la acción farmaco- lógica deseada debida a cambios en la exposición o sensibilidad al agente ( véase la fig. 6-1). Esto puede ocurrir por sobredosis deliberadas o accidentales, alteraciones en la farmacocinética del fármaco (p. ej., por enfermedad renal o hepática, o interac- ciones con otros fármacos), o cambios en la farmacodinámica de la interacción fármaco-receptor que alteran la respuesta far- macológica (p. ej., aumento en el número de receptores). Todos esos cambios pueden llevar a un incremento en la concentra- ción efectiva del fármaco y una respuesta biológica aumentada. Como los efectos específicos están mediados por el mecanismo de acción deseado del fármaco, a menudo son compartidos por cada miembro de la clase terapéutica y, por tanto, también se conocen como efectos de clase . Un grupo importante de efectos adversos específicos puede ocurrir porque el fármaco, o uno de sus metabolitos, interactúa