Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  73

A

Mastocito

Hapteno

1

2

al hapteno Proteína unida

Proteína

Lisis de RBC mediada por el complemento

B

Linfocito T citotóxico

Antígeno

1

2

3

Antígeno unido

Lisis de RBC

RBC

Anticuerpos unidos

a RBC

a RBC

Retiro de RBC por el sistema reticuloendotelial

C

Macrófago

Antígeno

1

2

3

Anticuerpos

Complejos antígeno-anticuerpo

Depósito de los complejos inmunocomplejo en los tejidos

D

Hapteno

1

2

3

Proteína unida al hapteno

Proteína

Antígeno presentado

Fagocitosis del antígeno

Linfocito T activado

Efectos inespecíficos Muy pocos fármacos son tan selectivos que solo interactúan con un blanco molecular. Los efectos adversos inespecíficos ocurren cuando un agente interactúa con blancos involuntarios (fig. 6-1). Un ejemplo notable de estos efectos es la interacción de numero- sos compuestos con los canales cardíacos de potasio I Kr . (Puesto que el gen relacionado con ether-à-go-go humano [hERG, por sus siglas en inglés] codifica para una subunidad del canal I Kr humano, estos canales también se denominan canales hERG ). La inhibición de las corrientes de potasio conducidas por los ca- nales I Kr puede causar repolarización retardada de los miocitos cardíacos ( véase el cap. 24). A su vez, la repolarización retardada puede causar un aumento en el intervalo QT corregido del ritmo cardíaco (QTc), arritmias cardíacas, como torsade de pointes, y muerte súbita. El antihistamínico terfenadina fue uno de los pri- meros ejemplos de compuestos que interfieren con las corrientes de los canales cardíacos de potasio, causando arritmias poten- FIGURA 6-2.  Mecanismos de las reacciones de hipersensibilidad. A. Las reacciones de hipersensibilidad tipo I ocurren cuando un hapteno se une a una proteína (1). El antígeno hace un entrecruzamiento con los anticuerpos IgE en la superficie del mastocito, lo que causa su desgranulación (2). Los mastocitos liberan histamina y otros mediadores inflamatorios. B. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II ocurren cuando un antígeno se une a la superficie de un eritrocito circulante, por lo común un glóbulo rojo (RBC, por sus siglas en inglés) (1). Los anticuerpos para el antígeno se unen a la superficie del RBC (2) atrayendo linfocitos T citotóxicos (3), liberando mediadores que lisan al RBC. La unión del anticuerpo a los RBC también puede activar de modo directo la lisis de RBC mediada por el complemento y su remoción por el sistema reticuloendotelial. C. Las reacciones de hipersensibilidad tipo III ocurren cuando los anticuerpos se unen a una toxina soluble, y actúan como antígeno (1). Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los tejidos (2), lo que atrae macrófagos (3) y activa una secuencia de reacción mediada por el complemento (que no se muestra aquí ). D. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV ocurren cuando un hapteno se une a una proteína (1) y después las proteínas unidas al hapteno son fagocitadas por una célula de Langerhans (2). La célula de Langerhans migra a un ganglio linfático regional, donde presenta el antígeno a un linfocito T, y lo activa (3). AMPLE secreción de prolactina, que a veces causa amenorrea, galacto- rrea, disfunción sexual y osteoporosis. Estos efectos específicos se exploran en el capítulo 14. En ocasiones los efectos adversos específicos desenmascaran importantes funciones del blanco biológico. Un ejemplo impor- tante de este fenómeno sucede con la administración de inhibido- res de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (las llamadas estatinas ), que se usan para bajar los niveles de colesterol. El tejido objetivo voluntario de estos agentes es el hí- gado, donde inhiben a la HMG-CoA reductasa, la enzima limita- dora del índice de la síntesis isoprenoide. Un efecto adverso raro del tratamiento con estatinas es la toxicidad muscular, que incluye rabdomiólisis y miositis; la ocurrencia de este efecto resalta el papel fisiológico de la HMG-CoA reductasa en la regulación de la modificación postraduccional de varias proteínas musculares mediante un proceso de lipidación llamado geranil-geranilación . Más adelante en este capítulo se estudiarán las estatinas como ejemplo de fármacos que causan lesión musculoesquelética.