Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  75

Toxicidad idiosincrásica Las reacciones idiosincrásicas a los fármacos son efectos adver- sos impredecibles en pocos pacientes por razones desconocidas. Estos efectos no suelen manifestarse en estudios de laborato- rio con animales y voluntarios humanos antes de su comercia- lización. La aparición de una lesión idiosincrásica que genere disfunción permanente de un órgano y/o a la muerte, aunque es rara, a menudo ocasiona el retiro del agente del mercado, justo porque no pueden identificarse poblaciones de pacientes susceptibles. El estudio sistemático de las variaciones en los pacientes como respuesta a diversos fármacos puede ayudar a explicar los mecanismos genéticos o de otro tipo que subyacen a estas reacciones. CONTEXTOS DE LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS Sobredosis El médico y alquimista suizo Paracelso notó hace cerca de 500 años que “todas las sustancias son veneno; no hay alguna que no sea veneno. Es la dosis correcta la que diferencia a un ve- neno de un remedio”. En algunos casos, como el suicidio u ho- micidio, la sobredosis de un fármaco es intencional; no obstante, la mayoría de los casos de sobredosis es accidental. Se estima que los eventos adversos por errores en la medicación afectan a siete millones de personas cada año, con costos relacionados anuales de 21 mil millones de dólares. Este importante costo para el paciente y el sistema de salud ha generado esfuerzos sis- temáticos dirigidos a minimizar los errores en la prescripción y las prácticas de dosificación. Interacciones fármaco-fármaco Conforme la población envejece y se ha prescrito a más pacien- tes múltiples medicamentos, el potencial de interacción entre fármacos ha crecido. Se han identificado muchas interacciones adversas, y los mecanismos a menudo suponen efectos farmaco- cinéticos o farmacodinámicos. Las interacciones fármaco-planta medicinal también son un subgrupo importante de estas inte- racciones. Interacciones farmacocinéticas entre fármacos Estas interacciones surgen cuando un fármaco modifica la ab- sorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de otro, lo que altera su concentración en el cuerpo. Como se analiza en el capítulo 4, algunos fármacos pueden inhibir o inducir a las enzimas hepáticas P450. Si dos de ellos son metabolizados por la misma enzima P450, su inhibición competitiva o irrever- sible puede aumentar la concentración plasmática del segundo agente. Además, la inducción de una enzima P450 específica por un fármaco puede disminuir las concentraciones plasmáticas de otros agentes que son metabolizados por dicha enzima. El anti- micótico ketoconazol es un potente inhibidor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración simultánea de fármacos que también son metabolizados por el CYP3A4 puede reducir su metabolismo y elevar sus niveles plasmáticos. Si el segundo fár- maco tiene un índice terapéutico bajo puede haber toxicidad. Por su potente inhibición del CYP3A4, el ketaconazol se suele usar en estudios clínicos diseñados para evaluar la importancia de las interacciones medicamentosas farmacocinéticas.

proteína ( P-gp ) , codificada por el gen de resistencia a multifár- macos 1 (MDRE1), es una bomba de eflujo que transporta a los fármacos al interior de la luz intestinal. La administración de un fármaco que inhiba a o sea un sustrato de la P-gp puede elevar la concentración plasmática de otros fármacos que casi siempre son expulsados del cuerpo por este mecanismo. Como la P-gp también influye en el transporte de fármacos a través de la barrera hematoencefálica, los compuestos que inhiben a la P-gp pueden afectar el transporte del agente al interior del SNC. Otros transportadores, como el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1 ( OATP1 ), median la captura de los fár- macos en los hepatocitos para su metabolismo y transporte a través del epitelio tubular del riñón, para su excreción; ambos mecanismos promueven la depuración de los fármacos fuera del cuerpo. Las interacciones de un fármaco o uno de sus metabo- litos con estos transportadores pueden causar concentraciones plasmáticas inapropiadamente altas de otros fármacos que son manejados por el mismo transportador. A veces una interacción farmacocinética puede ser desea- ble. Es el caso de la penicilina , que como se depura a través de secreción tubular en el riñón, puede aumentar su vida media de eliminación si se administra con probenecid , un inhibidor del transporte tubular renal. También está la combinación de imi- penem , un antibiótico de amplio espectro, con cilastatina , un inhibidor selectivo de una dipeptidasa del borde de cepillo renal (dehidropeptidasa I); como el primero se inactiva pronto por la dehidropeptidasa I, su administración con cilastatina se uti- liza para lograr concentraciones plasmáticas terapéuticas del antibiótico. Un fármaco que se une a proteínas plasmáticas (como la albú- mina) puede desplazar a un segundo agente de ellas para elevar su concentración plasmática libre y así aumentar su biodisponi- bilidad para tejidos específicos e inespecíficos. Este efecto puede potenciarse si los niveles de albúmina circulantes son bajos, como en insuficiencia hepática o desnutrición (síntesis reducida de albúmina) o síndrome nefrótico (excreción aumentada de al- búmina). Interacciones farmacodinámicas entre fármacos Estas interacciones surgen cuando un fármaco cambia la respuesta de tejidos específicos e inespecíficos a otro agente. Su variante tó- xica puede ocurrir cuando dos fármacos activan vías complemen- tarias, lo que desencadena un efecto biológico exagerado. Dicha interacción ocurre con la administración conjunta de silfenafil (para disfunción eréctil) y nitroglicerina (para angina de pecho). El primero inhibe la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) y prolonga así la acción de la GMP cíclica (cGMP), y la segunda estimula al guanilato-ciclasa para elevar los niveles de cGMP en el músculo liso vascular. La exposición a ambos fármacos aumenta la cGMP a un grado mucho mayor con lo que incrementa el riesgo de hipo- tensión grave ( véase el cap. 22). Un segundo ejemplo es la administración simultánea de fár- macos antitrombóticos. Después de la cirugía de remplazo de cadera a menudo los pacientes se tratan con warfarina profiláctica por varias semanas para prevenir el desarrollo de flebotrombosis profunda posoperatoria. Como las concentraciones plasmáticas de warfarina pueden no alcanzar un nivel terapéutico por varios días, a veces se les administra junto con heparina de bajo peso molecular durante este período. Sin embargo, como se vio en el caso de la Sra. G, puede haber una hemorragia importante si los efectos de ambos se sinergizan para producir niveles máxi- mos de anticoagulación. Los nuevos antitrombóticos utilizados

Además de alterar la actividad de las enzimas P450, los fár- macos pueden afectar el transporte de otros agentes dentro y fuera de los tejidos ( véanse los caps. 4 y 5). Por ejemplo, la P-gluco- AMPLE