Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  77

Fár- maco

A

Célula de Kupffer quiescente

Hepatocito

Citotoxinas (IL-1 β , α -TNF)

Desacoplamiento mitocondrial Consumo de ATP Consumo de antioxidantes Oxidación de lípido y proteína Alteración de la homeostasis de Ca 2+

Célula de Kupffer activada

ROS

Hepatocito estresado

IL-1 EC-GF

ROS

TGF- β

ROS

RNI

ROS

TGF- β

Células endoteliales (activación y proliferación)

Célula de Ito

Hepatocito apoptótico

Fibrosis

B

Fár- maco

Monocitos circulantes

Célula de Kupffer quiescente

Hepatocito

Factores

quimiotácticos

activadores

(LTB4, LPO)

Hepatocito lesionado FIGURA 6-3.  Daño tóxico y subtóxico a hepatocitos en respuesta a dosis moderadas y altas de un fármaco. A. Daño subtóxico. Las dosis moderadas de un fármaco con potencial tóxico activan las células de Kupffer y son metabolizadas por los hepatocitos. El estrés resultante de los hepatocitos puede exacerbarse por los efectos de especies reactivas de oxígeno (ROS) e intermediarios reactivos de nitrógeno (RNI) elaborados por células endoteliales ac- tivadas. Puede darse la apoptosis del hepatocito y la activación de la célula Ito, lo que lleva a fibrosis. B. Daño tóxico. Altas dosis de un fármaco tóxico son metabolizadas por los hepatocitos para formar metabolitos reactivos que pueden causar daño celular. Los factores quimiotácticos activadores liberados por los hepatocitos dañados activan las células de Kupffer y las células endoteliales, que elaboran ROS y RNI tóxicos. El resultado final de esta cascada tóxica es la necrosis del hepatocito. EC-GF, factor de crecimiento de la célula endotelial; IL-1, interleucina-1; IL-1 b , interleucina-1 b ; LPO, peroxidación lipídica; LTB4, leucotrieno B4; TGF- b , factor de crecimiento transformante b ; a -TNF, factor de necrosis tumoral a . AMPLE Célula de Kupffer activada La membrana plasmática se destruye Aumento del volumen celular Inflamación mitocondrial Retículo endoplásmico dilatado Citotoxinas (RNI, ROS) IL-1 ROS ROS RNI Hepatocito necrótico Células endoteliales (activación)