Principios de Farmacología

80  Principios fundamentales de farmacología

que exhiben hepatotoxicidad significativa en estudios animales a dosis cercanas a las exposiciones terapéuticas anticipadas en humanos por lo general se retiran del proceso de desarrollo. Otro factor que confunde la prevención de la hepatotoxicidad es que los ensayos clínicos de un fármaco suelen incluir a unos pocos miles de pacientes, aun cuando el riesgo de hepatotoxi- cidad inducida por fármacos en el rango de 1 en 10000 a 1 en 100000 pacientes sería suficiente para el retiro del mercado. En otras palabras, muchos ensayos clínicos son demasiado pe- queños, o se han diseñado con criterios de exclusión que no se mantienen una vez que el agente se comercializa, para detectar riesgos inaceptables de hepatotoxicidad. Por ejemplo, el retiro de troglitazona ocurrió solo después de que se observó que al- rededor de 1 en 10000 pacientes que la tomaban murieron de insuficiencia hepática aguda. Los niveles séricos de ciertas enzimas (alanina aminotrans- ferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y fosfatasa al- calina [ALP]) y la bilirrubina se usan a menudo para vigilar la hepatotoxicidad potencial en los pacientes. La combinación de daño hepatocelular (indicado por niveles séricos elevados de ALT, AST y ALP) y función hepática disminuida (indicada por bilirrubina elevada) es el mejor pronóstico para la hepatotoxi- cidad inducida por fármacos. La elevación de ALT sérica a . 3 veces el límite superior a lo normal, combinada con la elevación de la bilirrubina sérica a . 2 veces el límite superior a lo normal, se asocia con un índice de mortalidad de al menos 10%. Este pronóstico ha llegado a conocerse como la regla de Hy, nom- brada por el hepatólogo Hyman Zimmerman. Toxicidad renal inducida por fármacos El riñón es la ruta principal de excreción de muchos fármacos y sus metabolitos. La nefrotoxicidad puede manifestarse como alteraciones en la hemodinámica renal, daño y obstrucción tu- bular, nefropatía glomerular y nefritis intersticial. La insuficien- cia renal progresiva, caracterizada por aumentos paulatinos en la creatinina sérica, puede resultar de la pérdida de la función de un número suficiente de nefronas. Los ejemplos de clases de fármacos que pueden causar insuficiencia renal incluyen ciertos antibióticos, AINE, agentes antineoplásicos, inmunomodulado- res e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Aquí se describen los mecanismos de la nefrotoxicidad causada por el antibiótico aminoglucósido gentamicina y el agente antimicótico anfotericina B . El daño renal es un efecto adverso común en el tratamiento con estos dos agentes. Gentamicina provoca daño renal en parte a través de la in- hibición de las hidrolasas lisosomales (esfingomielinasa, fos- folipasas) en los túbulos proximales del riñón, que causa la acumulación lisosomal de estructuras laminares densas en elec- trones que contienen fosfolípidos subdegradados. Este proceso se llama fosfolipidosis renal . La alteración lisosomal causa muerte celular en la forma de necrosis tubular aguda . El daño tubular renal por gentamicina y otros antibióticos aminoglucó- sidos es reversible a la suspensión del tratamiento, siempre que la lesión inicial no sea demasiado grave. El polieno anfotericina B daña las membranas celulares mi- cóticas al interactuar con ergosterol y formar poros en las mem- branas a través de los que el potasio escapa, lo que conduce a muerte celular. El daño renal inducido por anfotericina parece ocurrir a través de un mecanismo similar, con la unión inicial del fármaco a esteroles en las membranas de las células epiteliales tubulares renales. Como el mecanismo responsable de la eficacia es compartido por aquel responsable de la toxicidad, el margen entre las exposiciones requeridas por la actividad antimicótica y

O

O

NH

O

NH

NH

- O

O

Glucuroniltransferasa

Sulfotransferasa

O

O

OH

- O

O

S

OH

O O

OH

OH

Paracetamol

Glucorónido de paracetamol

Sulfato de paracetamol

Enzima P450

o

PHS

O

O

NH

N

Gly

S

O

Glutatión

OH

NH

Glu

O

N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI)

Conjugado de glutatión

Hepatotoxicidad

Excreción

O

H N

OH

O

HS

N-acetilcisteína (NAC)

La hepatotoxicidad involuntaria es la razón más frecuente para el retiro de fármacos en Estados Unidos. Muchos casos de hepatitis fulminante después de tratamiento con fármacos son idiosincrásicos —esto es, no se conoce el mecanismo por el que un paciente desarrolla daño hepático— lo cual dificulta iden- tificar a las personas en riesgo. En algunos casos el fracaso en determinar el mecanismo(s) responsable(s) del daño hepático se debe a la incapacidad de reproducir el daño en los animales de laboratorio. Otro desafío es que la hepatotoxicidad no puede an- ticiparse con base en estudios de fase I, porque los compuestos FIGURA 6-4.  Mecanismo de envenenamiento por paracetamol y trata- miento. Las dosis terapéuticas de paracetamol no son tóxicas, pero un metabolito formado a dosis máximas tiene el potencial para causar hepato- toxicidad letal. En circunstancias ordinarias el paracetamol se metaboliza ante todo por glucuronidación ( ∼ 55–60%) y sulfonación ( ∼ 30–35%); otro 5% o menos se excreta sin cambios. El 5-10% restante se oxida a un intermedia- rio reactivo, N -acetil- p -benzoquinoneimina (NAPQI). Esta oxidación es cata- lizada por las enzimas citocromo P450 (CYP), en especial CYP2E1, así como CYP3A4 y CYP1A2, y por prostaglandina H sintasa (PHS). A dosis terapéuti- cas NAPQI reacciona con rapidez con glutatión para formar un metabolito no tóxico que se excreta de inmediato. Pero bajo condiciones de sobredosis la formación de NAPQ1 excede la producción de glutatión, lo que permite que NAPQI libre ataque a las proteínas mitocondriales y celulares. Si este proceso no se vigila puede conducir a necrosis hepatocítica e insuficiencia hepática aguda. La administración oportuna del antídoto N -acetilcisteína (NAC) puede salvar la vida (dentro de las ∼ 10 h siguientes a la sobredosis con paracetamol), ya que NAC reacciona directo con NAPQI ( no se muestra ) y sirve como precursor del glutatión. AMPLE