Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  81

teración de las crestas mitocondriales y la fosforilación oxida- tiva disminuida tienen un papel en el proceso. Daptomicina es un antibiótico lipopéptido cíclico activo contra las bacterias grampositivas. Su mecanismo de acción es objeto de una activa investigación. Daptomicina se une a la membrana celular de las bacterias. Parece inducir la formación de parches curvos de la membrana, lo que causa reclutamiento aberrante de las proteínas involucradas en la división celular, fil- tración de los iones y despolarización de la membrana, y muerte de la célula bacteriana. Se piensa que su espectro de acción se debe al alto contenido de fosfolípidos aniónicos de carga ne- gativa en las membranas de las bacterias grampositivas com- parado con las bacterias gramnegativas. En los estudios de fase I de daptomicina el músculo esquelético fue el órgano blanco principal de la toxicidad. El grado de miopatía esquelética se relacionó con la frecuencia de la dosificación (es decir, la inci- dencia y gravedad de la toxicidad aumentaron si la dosis diaria única se dividió en varias dosis más pequeñas) y la exposición total al agente (expresada como el área bajo la curva [AUC]). El mecanismo del daño al músculo esquelético por daptomicina aún no se entiende por completo. La hipótesis es que daptomi- cina altera las membranas de las células musculares, consistente con su naturaliza lipófila y su mecanismo de acción en las bac- terias. El daño a la membrana ocasiona filtración de la creatina cinasa (CK), y una actividad aumentada de CK en el suero es un indicador clínico de miotoxicidad. Se ha observado miopatía asociada con un aumento en CK en pacientes y animales, y es reversible a la suspensión de daptomicina. La miopatía rara vez ocurre en pacientes que toman una dosis diaria única. Toxicidad cardiovascular inducida por fármacos Se han identificado tres mecanismos principales de toxicidad cardiovascular inducida por fármacos. Primero, como ya se mencionó, muchos fármacos interactúan con los canales de po- tasio cardíaco para causar prolongación del QTc, repolarización retardada y arritmias cardíacas. Segundo, algunos fármacos son tóxicos para los miocitos cardíacos. La doxorubicina , una antra- ciclina y agente antineoplásico, se une con voracidad al hierro; en presencia de oxígeno, el hierro puede hacer un ciclo entre los estados de hierro(II) y hierro(III), lo que lleva a la producción de especies de oxígeno reactivo (ROS). Estas ROS promueven la citotoxicidad y muerte de los miocitos cardíacos; el mecanismo de muerte celular puede estar relacionado con la baja activi- dad de los sistemas de enzimas antioxidantes en tales células. A menudo la cardiotoxicidad, que causa insuficiencia cardíaca y arritmia, es la toxicidad limitante de fármacos en pacientes que reciben dicho agente. Tercero, como ya se resaltó, algunos fármacos son tóxicos para las válvulas cardíacas. Fenfluramina , un análogo de anfetamina, ejerce su efecto anoréxico deseado al aumentar la liberación y disminuir la captura de serotonina. Fenfluramina y su metabolito norfenfluramina también se unen con gran afinidad a los receptores 5-HT 2B . Los fármacos que se unen a los receptores 5-HT 2B en las válvulas cardíacas activan vías mitogénicas, y causan la proliferación de miofibroblastos valvulares que forman placas mixoides en las válvulas auricu- loventriculares, lo que lleva a insuficiencia valvular y muerte en algunos pacientes. El aumento en la actividad serotoninérgica de la fenfluramina también puede aumentar la resistencia vascu- lar y remodelación del sistema arterial pulmonar, lo que causa hipertensión pulmonar. Como se observó antes, los efectos ad- versos graves de fenfluramina han hecho que el agente se retire del mercado. Debido a la gravedad potencial de todas estas to- xicidades cardiovasculares existe un esfuerzo concertado para

las requeridas para el daño renal es pequeño, lo que lleva a una alta frecuencia de daño renal en pacientes que reciben anfoteri- cina B. Se han diseñado formulaciones de anfotericina B para los liposomas en un intento por reducir su toxicidad y aumentar la vida media plasmática del agente. Si el daño inicial no es de- masiado grave la suspensión del tratamiento con anfotericina a menudo da lugar a la recuperación de la función renal. Los medios de contraste se administran por vía intra-arterial o intravenosa para proveer un trazo radiográfico de la vascula- tura de órganos como el cerebro y el corazón. Estos agentes pa- recen causar daño renal tanto por toxicidad directa a las células epiteliales tubulares renales como por constricción de los vasos rectos, lo que causa una reducción en el flujo sanguíneo renal medular. La nefrotoxicidad de los medios de contraste está re- lacionada con la dosis, y los pacientes con reducciones preexis- tentes en el flujo sanguíneo medular —debidas, por ejemplo, a insuficiencia renal, depleción del volumen intravascular, insu- ficiencia cardíaca, diabetes o uso de diuréticos o AINE— están en mayor riesgo. Neurotoxicidad inducida por fármacos La neurotoxicidad inducida por fármacos se asocia más a me- nudo con el uso de agentes quimioterapéuticos anticanceríge- nos citotóxicos. En la mayoría de los casos la neurotoxicidad se manifiesta en los nervios periféricos, pero también puede afectar al sistema nervioso central. La neuropatía periférica se ha relacionado con vinca alcaloides (p. ej., vincristina , vin- blastina ), taxanos (p. ej., paclitaxel ) y compuestos de platino (p. ej. cisplatino ). La neuropatía causada por vinca alcaloides y taxanos se relaciona directo con su principal mecanismo de acción, la alteración microtubular ( véase el cap. 39). Se piensa que la alteración microtubular en los nervios periféricos causa un tráfico axónico alterado y neuropatía sensorial y motora. Los compuestos que contienen platino pueden tener efectos tóxicos directos en los nervios periféricos. El metotrexato se ha relacio- nado con toxicidad grave en el SNC (p. ej., leucoencefalopatía, convulsiones). Toxicidad del músculo esquelético inducida por fármacos

Los fármacos y clases de fármacos relacionados con daño al músculo esquelético incluyen inhibidores de la HMG-CoA re- ductasa ( estatinas ), corticosteroides ( dexametasona , betameta- sona , prednisolona , hidrocortisona ), zidovudina y daptomicina . La miopatía inducida por estatinas parece relacionarse con la inhibición de la geranil-gernilación de diversas proteínas mus- culares. El daño muscular inducido por corticosteroides es com- plejo, e involucra un metabolismo alterado de carbohidratos, síntesis reducida de proteínas y alteraciones en la función mi- tocondrial que disminuyen la capacidad de oxidación. Los pa- cientes tratados con corticosteroides pueden padecer debilidad, atrofia, mialgia y reducciones microscópicas en el tamaño de la fibra muscular. El daño muscular asociado con corticosteroides es reversible, aunque con lentitud. Entender la patogénesis de la miopatía inducida por zidovudina se complica por la capacidad de VIH, la infección retroviral para la cual se administra la zido- vudina, de inducir miopatía en ausencia de farmacoterapia. No obstante, el mejoramiento de la función muscular tras el retiro de zidovudina y la demostración independiente de miopatía in- ducida por zidovudina en roedores sugiere que el fármaco en sí mismo causa la miopatía, cuando menos en algunos pacientes. El mecanismo de esta miopatía no es muy claro, pero se piensa que la acumulación del agente en el músculo esquelético, la al- AMPLE