Principios de Farmacología

84  Principios fundamentales de farmacología

más del tratamiento de apoyo (lavado gástrico y/o carbón), NAC se administra por vía oral o intravenosa dentro de las 10 horas siguientes a la ingestión de una dosis potencialmente hepatotó- xica de paracetamol, para prevenir o mitigar el daño hepático. Por último, puede proveerse tratamiento de apoyo ante una toxicidad inducida por fármacos. Un ejemplo es la administra- ción de fluidos intravenosos a pacientes con daño renal para mantener un adecuado flujo sanguíneo renal. En los casos en que este daño es grave puede requerirse diálisis hasta que la función renal se restablezca. Otro ejemplo es el tratamiento de la supresión de la médula espinal por administración de agentes citotóxicos en la quimioterapia contra el cáncer. El filgrastim , un factor recombinante humano estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF), puede usarse para estimular la produc- ción de leucocitos y proveer tratamiento de apoyo hasta que se reanude la producción endógena de leucocitos en la médula espinal. HACIA UNA DETECCIÓN Y PREDICCIÓN TEMPRANAS DE LA TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS Un elemento clave del plan estratégico de la FDA estadouni- dense, que data de 2011, establece: “Modernizar la toxicología y mejorar de forma continua la capacidad de pruebas, modelos y medidas no clínicos para predecir problemas de seguridad del producto aumentará la probabilidad de que los riesgos de toxi- cidad se identifiquen antes en el desarrollo de los productos, lo que garantiza la seguridad del paciente y atenúa la necesidad de retirar productos que ya se habían aprobado”. Un enfoque efectivo hacia la detección y predicción tempranas de la toxici- dad de los fármacos es el uso de biomarcadores traduccionales sensibles, específicos y calificados. Muchos de los abordajes comunes para detectar y predecir la toxicidad de los fármacos en estudios animales utilizan una com- binación de examen de tejido microscópico y medida de bio- marcadores “tradicionales” para evaluar el daño orgánico. Como se describió antes, los ejemplos de biomarcadores tradiciona- les incluyen las concentraciones séricas de nitrógeno ureico y creatinina para evaluar potenciales efectos adversos renales y las actividades séricas de alanina aminotransferasa (ALT), aspar- tato aminotransferasa (AST) y γ -glutamil-transferasa (GGT), así como las concentraciones séricas de bilirrubina y ácidos biliares para valorar potenciales efectos adversos hepáticos. No obstante, estos marcadores tradicionales ahora se ven como rela- tivamente insensibles, en particular los que monitorean el daño renal. Por ejemplo, debido a la reserva renal, la creatinina puede no elevarse hasta que haya una pérdida considerable de la fun- ción renal (mayor a 70%). De especial preocupación es el daño renal inducido por fármacos en pacientes con disfunción renal preexistente, ya que tienen una capacidad reducida de reserva. También es importante resaltar que el grado de pérdida de la función renal en los estudios con fármacos no puede igualarse con el potencial de reversibilidad de los cambios morfológicos que pueden acompañar a la pérdida de la función. Como ya se mencionó, los estudios no clínicos y la experiencia clínica han demostrado que el daño renal inducido por fármacos a menudo es reversible, lo que depende del grado de lesión. Con estas consideraciones en mente, la meta de los esfuerzos recientes es identificar biomarcadores de seguridad que puedan mejorar la detección y predicción de la toxicidad de los fár- macos al 1) identificar la toxicidad en forma temprana en el

reversibles. Según la gravedad de la enfermedad que se trata, el beneficio general para el paciente puede ser mayor con el tratamiento que sin él. Un ejemplo de esta circunstancia es la leucopenia que a menudo ocurre en pacientes que reciben qui- mioterapia con citotóxicos. Por tanto, la decisión de retirar o reducir el tratamiento puede ser compleja y a menudo requiere la evaluación de muchos factores que afectan la salud inmediata y a largo plazo del paciente. Los tratamientos diseñados para contrarrestar los efectos adversos de un fármaco a menudo se basan en antagonizar la actividad farmacológica (específica) del agente o interferir con los efectos debidos a su metabolismo. Antagonizar la actividad farmacológica de un fármaco es un abordaje útil en las sobre- dosis de opioides, benzodiacepinas e inhibidores de la acetil- colinesterasa (AChE). Interferir en los efectos tóxicos de los metabolitos de un fármaco es útil en el tratamiento de la toxici- dad por paracetamol. Estos ejemplos se discuten de forma breve a continuación. En teoría, el tratamiento más simple para la sobredosis de un fármaco es la administración de un antagonista que bloquee su acción ( véase la fig. 2-4). Por ejemplo, la sobredosis de opioides puede tratarse con naloxona , un antagonista que compite con el receptor m -opioide. Al unirse compitiendo con los receptores opioides, la naloxona previene o revierte los efectos tóxicos de los opioides naturales o sintéticos, como depresión respiratoria, sedación e hipotensión. La naloxona tiene un rápido inicio de acción y es muy potente; de hecho, si no se observa una mejoría clínica a los 10 min después de dosis de hasta 10 mg debe con- siderarse un diagnóstico distinto o múltiples entidades tóxicas. Tiene una vida media relativamente corta, así que debe adminis- trarse cada 1 a 4 horas para proveer un adecuado antagonismo de los receptores en lo que el opioide se depura. El flumazenilo , un antagonista que compite con el receptor GABA A (benzodiacepina), se usa para tratar la sobredosis de benzodiacepina. Actúa como antagonista que compite con los receptores de benzodiacepina en el sistema nervioso central para revertir por completo o en forma parcial sus efectos sedan- tes. Al igual que la naloxona, tiene un rápido inicio de acción y es muy potente; sus efectos deben apreciarse a los 5 min de una dosis de no más de 3 mg. También tiene una vida media corta (cerca de 1 h) y debe darse con frecuencia para proveer un adecuado antagonismo de los receptores en lo que la benzodia- cepina se depura.

El antagonismo farmacológico también puede usarse cuando el agente tóxico no es un antagonista directo sino que aumenta de modo indirecto la concentración del ligando natural de un receptor. Los inhibidores de AChE producen concentraciones fi- siológicas máximas de acetilcolina en las sinapsis colinérgicas, y un síndrome característico de exceso colinérgico: bradicardia, miosis, sialorrea, transpiración, diarrea, vómito, broncoconstric- ción, debilidad, paro respiratorio y convulsiones. Aunque a veces es posible restaurar la actividad de AChE, el tratamiento de su inhibición suele depender de la administración de un fármaco anticolinérgico como la atropina . Al antagonizar con el receptor muscarínico de la acetilcolina, la atropina restaura el equilibrio colinérgico y evita la broncoconstricción, la causa de muerte más común en pacientes expuestos a los inhibidores de AChE. Como se mencionó, una de las consecuencias de la sobre- dosis por paracetamol es la depleción del glutatión intracelular por el metabolito del fármaco N -acetil- p -benzoquinoneimina (NAPQI). Los depósitos de glutatión se pueden volver a llenar con la administración de N -acetilcisteína (NAC), un precursor metabólico del glutatión ( véase fig. 6-4 para más detalles). Ade- AMPLE