Langman. Embriología médica

N

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Parte 2 • Embriología orientada por sistemas

SHH

A

PAX7

BMP

S

S

S

S

N P

N P

SHH

B

NKX2.2 NKX6.1

PAX6 NKX6.1

A

PAX7

FIGURA 18-14  A,B. Esquemas que ilustran la regulación molecular de la diferenciación de las neuronas en la médula espinal. A. Al inicio, las proteínas morfogenéticas óseas de los tipos 4 y 7 (BMP4 y BMP7), que secreta el ectodermo suprayacente al tubo neural, establecen un centro de señalización en la placa del techo. Luego, la BMP4 en la placa del techo genera una regulación positiva de una cascada de proteínas TGF- β , entre ellas BMP5 y BMP7, activina y dorsalina en esta región. De manera similar, la proteína Sonic hedgehog (SHH) secretada por la notocorda activa una vía de señalización adicional en la placa del piso. De este modo, se establece un gradiente sobrepuesto, que incluye a factores tanto dorsales como ventrales en el tubo neural. B. El gradiente establecido por las proteínas TGF- β y SHH activa a factores de transcripción que regulan la diferenciación neuronal. Por ejem- plo, las concentraciones altas de TGF- β en la región dorsal del tubo neural activan a los genes PAX3 y PAX7 , que controlan la diferenciación de las neuronas sensitivas. Las concentraciones altas de SHH y muy bajas de TGF- β cerca de la placa del piso activan a los genes NKX2.2 y NKX6.1 , así como la formación de neuronas ventrales. Con- centraciones un poco mayores de TGF- β y un tanto menores de SHH activan a NKX6.1 y PAX6 , y la diferenciación de las neuronas ventrales, y así, sucesivamente. S, somita; N, notocorda; P, placa del piso. N P B PAX6 NKX6.1 NKX2.2 NKX6.1 S S

léculas TGF- b en la región ventral extrema dan ori- gen a la activación de NKX2.2 y NKX6.1 , y la forma- ción de neuronas ventrales. Justo por detrás de esta región, donde existen concentraciones un poco más bajas de SHH y más altas de moléculas de TGF- b , se induce la expresión de NKX6.1 y PAX6 , y estos facto- res de transcripción desencadenan la diferenciación de las células del asta ventral motora. Estas interac- ciones siguen produciendo todos los distintos tipos de neuronas de la médula espinal.

De este modo, se superponen dos gradientes de concentración de miembros de la familia del TGF- b y SHH. Estos gradientes activan a continuación a fac- tores de transcripción que regulan la diferenciación de las neuronas sensitivas y motoras. Por ejemplo, una concentración alta de factores TGF- b y niveles muy bajos de SHH en el tubo dorsal neural activan a PAX3 y PAX7 , que controlan la diferenciación de las neuronas sensitivas (Fig. 18-14 B ). De igual modo, concentraciones altas de SHH y muy bajas de mo-

Defectos del cierre del tubo neural La mayor parte de los defectos de la médula es- pinal derivan del cierre anómalo de los pliegues neurales en la tercera y la cuarta semanas del de- sarrollo. Las anomalías que resultan, los defectos del tubo neural (DTN) , pueden afectar meninges, vértebras, músculos y piel. La prevalencia de DTN al nacer, con inclusión de la espina bífida y la anen- cefalia, varía en distintas poblaciones, y puede ser alta, incluso de 1/200 nacimientos en algunas regiones, como el norte de China. La prevalencia al nacer de DTN en Estados Unidos ha disminuido cerca de 25%, hasta 1/1500 nacimientos, por efec- to de la fortificación de la harina con ácido fólico, instituida en 1998. Correlaciones clínicas AMPLE Espina bífida es un concepto general que se utiliza para hacer referencia a los DTN que afectan la región espinal. Consiste en la separación de los arcos vertebrales, y puede o no afectar al tejido neural subyacente. La espina bífida oculta es un defecto de los arcos vertebrales que se encuentra cubierto por piel y que en condiciones normales no afecta al tejido neural subyacente (Fig. 18-15 A ). La mayor parte de las veces este defecto ocurre en la región sacra (S1-S2), y en ocasiones está señalado por un mechón de pelo en la región afectada. El de- fecto, que deriva de la falta de fusión de los arcos vertebrales, se observa en cerca de 10% de perso- nas normales en otros sentidos. La malformación no suele detectarse al momento del nacimiento y