האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

מלנומה ראשונית

הבסיס המולקולרי של מלנומה עורית פרופ' כרמית לוי חוקרת ומרצה בכירה, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

מודלים להתפתחות מלנומה עורית הבנת תהליך התפתחותו של הגידול הסרטני נמצאת במרכז חקר הסרטן ותורמת רבות למציאת תרופה ממוקדת ויעילה למיגור וריפוי המחלה. במהלך העשורים האחרונים, בזכות התקדמות טכנולוגית מרשימה, התעצם מאגר הנתונים שמקורו בחולים, והצטבר מידע רב על שונות בביטוי גנים, רצפי החומר הגנטי, מראה פתולוגי, מופע קליני ועוד. מאגר מידע זה משמש בסיס מחקרי איתן, אשר באמצעותו גובשו מודלים שונים להתפתחות סרטן, כפי שמתוארים להלן: - (clonal evolution( אבולוציה שבטית • מודל ההתפתחות הקלאסי של סרטן. בהתאם למודל זה, מקורו של הגידול הסרטני בתא יחיד אשר נושא מוטציות גנטיות או אפיגנטיות, המעניקות לו יכולות צמיחה ויתרון על פני תאים תקינים. תא בודד זה יהווה את המקור ליצירת שבט תאים הדומה לו מבחינה גנטית. במהלך התפתחות המחלה תאי הגידול מתחרים זה בזה על משאבים שונים הנחוצים להישרדותם, כגון חמצן, התחמקות מתגובות חיסוניות, זמינות חומרים מטבוליים וכדומה. לחצים הישרדותיים משרים 'סלקציה הישרדותית' בהקנייתם יתרון לתא בודד אשר יעבור שינויים גנטיים נוספים המחזקים אותו בהיבטים אלה בהשוואה ליתר תאי הגידול. תא זה הוא שישרוד ויבטיח את המשך קיום הגידול

] (איור 1[ על ידי יצירת שבט תאים דומה לו .)1 ' מס - )cancer stem cells( תאי גזע סרטניים • מודל נוסף שהוצג במהלך העשור האחרון. בעוד שמודל האבולוציה לעיל מתאר את התקדמות הסרטן כבר מהשלב המוקדם ביותר, שלב ההתמרה הסרטנית, הרי שמודל תאי גזע סרטניים מתאר את התפתחות הגידול בשלביו המאוחרים יותר. מן הראוי לציין, כי תאי גזע סרטניים הם תאים ממאירים בעלי מאפיינים של תאי גזע, ומכאן שמם. אין הכוונה לתאי גזע הקיימים ברקמה נורמלית ומבטיחים את המשך קיומה התקין של הרקמה. המאפיינים הבסיסיים של התפתחות תאי גזע סרטניים ידועים ממחקרים על ממאירות המטולוגית: בדומה למתרחש ברקמה נורמלית, מנגנוני התקדמות הגידול מבוססים על היררכיה יציבה ומוגדרת של התחדשות תאים עצמית ולאחריה התמיינות. בהתאם למודל זה, הגידול הסרטני מורכב בעיקרו מלפחות שתי אוכלוסיות תאים נפרדות: רוב הגידול מורכב מתאי בת שאינם אגרסיביים, בעלי תוחלת חיים מוגבלת ורגישות גבוהה לטיפול, ואילו מעט מתאי הגידול נושאים מאפיינים של תאי גזע. תאי הגזע הסרטניים הם אלו המקיימים את המשך תוחלת הסרטן, וביכולתם לשלוח גרורות לרקמות מרוחקות. מאמצים רבים מוקדשים במחקר ובקליניקה בניסיון לאתר תאים מעטים

אלו כיעד טיפולי. במלנומה, מודל תאי הגזע הסרטניים זכה לביקורת רבה בקרב חוקרים, וחלקם העלו מודל חלופי, אשר לטענתם עולה בקנה אחד עם הנתונים .]1[ הקליניים הקיימים

phenotypic( הגמישות הפנוטיפית • - מודל חלופי זה פותח על )plasticity

בסיס תצפיות במחקרי מלנומה, בהן נראתה הטרוגניות פנוטיפית גבוהה בתאי הגידול הסרטני, המאופיינת באי יציבות. בהתאם למודל זה, מקור התנודות הפנוטיפיות באוכלוסיית תאי הגידול אינו בשינויים גנטיים בלתי הפיכים, אלא בהסתגלות הפיכה של תאי הגידול לתנאי סביבה משתנים. כל אחד מתאי הגידול עשוי לשנות באופן הפיך את תכונותיו בהתאם לאותות שהוא מקבל מהסביבה, כגון חמצן, זמינות מטבולית, איתות מסביבה תאית משתנה. כך למשל, תא שמתחלק באופן לא מבוקר אך חסר יכולת לנדוד וליצור גרורות, עשוי לרכוש תכונה זו ולהפוך לאגרסיבי בעקבות מצוקת חמצן. להבדיל ממודל תאי הגזע הסרטניים, במודל זה כל תאי הגידול מהווים יעד טיפולי .]3-1[ שיבושים גנטיים שכיחים במלנומה שינויים גנטיים השכיחים במלנומה מעורבים בעיקר במסלולים המבקרים התפשטות תאים ומוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס). גילויים

43