האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

כבר בשלב המחלה המוקדם, בו תא מלנוציט הופך לממאיר, ובמהלך התקדמות המחלה, התאים השכנים, איתם הסרטן בא במגע ישיר, משתנים. מיקרו-סביבה זו תורמת באופן ישיר להתפתחות המחלה. שכבת העור העליונה, האפידרמיס, מורכבת מקרטינוציטים ומלנוציטים. מלנוציטים הם המקור התאי למלנומה, ובהתמרה הסרטנית שלהם נוצרת מלנומה. השכבה התחתונה יותר, הדרמיס, מורכבת מכלי דם, ובניגוד לאפידרמיס מכילה כלי דם. השלב הראשוני בהתפתחות מלנומה כרוך בהתפשטות של תאים מן האפידרמיס הבסיסי לכיוון האפידרמיס העליון, והוא נקרא .) in-situ melanoma מלנומה ראשונית ( מלנומה זו אינה יוצרת גרורות. יצירת גרורות metastatic דורשת מעבר למלנומה פולשנית ( ), שלב המאופיין בפלישה של melanoma תאי מלנומה אל הדרמיס וזליגה לתוך כלי הדם, וזו מאפשרת לתאים להתפשט. כאשר תאי המלנומה מגיעים לזרם הדם ולאחר מכן לאזורי הגרורות השונים, כגון בלוטות לימפה, ריאה, כבד או מוח, הם נתקלים בתאי סביבה .]7,6[ שונים תאי המלנומה מתקשרים עם סוגי תאים אחרים בסביבתם באמצעות מגע ישיר או בעקיפין דרך הפרשת מולקולות מסיסות, כגון מיקרו-רנ"א או באמצעות שלפוחיות זעירות. תאי המלנומה השכנים משמשים וסתים מרכזיים במספר היבטים של התקדמות סרטן ועמידות לתרופות, כולל יכולת התפשטות, אפופטוזיס, פלישה, גרורות ואנגיוגנזה. , in-situ melanoma בשלב הראשוני, תאי המלנומה מגיבים לאותות (סיגנלים) הנשלחים מקרטינוציטים באפידרמיס, המעודדים פלישה לדרמיס. פיברובלסטים בדרמיס יכולים לעבור תפנית ולהפוך לתאים תומכי סרטן בעקבות אותות הנשלחים אליהם מתאי המלנומה. פיברובלסט כזה שולח בחזרה גורמי גידול למלנומה ומעודד צמיחה והיווצרות גרורות. פיברובלסטים תומכי סרטן יכולים להימצא גם באזורי גרורות מרוחקים. עם התקדמות המלנומה, התאים חודרים

והבנתם של השינויים הגנטיים, המתרחשים במהלך התפתחות המלנומה, מספקים כלים אבחנתיים חדשים ומטרות טיפוליות חדשניות. ) הן V600E (בפרט BRAF מוטציות בחלבון 50%- השכיחות ביותר במלנומה, ומופיעות בכ מתווך בין מסלול BRAF מן המקרים. 70% עד האיתות של חלבונים פרוטו-אונקוגניים ) ממשפחת proto-oncogenic proteins ( . בעוד MAPK ובין מסלול הקינאזות של RAS RAS שמוטציות בכל החלבונים ממשפחת מעורבות בהתפתחות גידולי סרטן אנושיים, הן KRAS ו- HRAS הרי שבמלנומה מוטציות ב- נפוצה NRAS נדירות, ואילו מוטציה בחלבון יחסית. תורמות ישירות למופע NRAS מוטציות ב- גרורות ומצביעות על פרוגנוזה גרועה. מוטציות בחלבונים אלו גורמות לפעילות יתר שלהם, מובילות לגדילה מואצת, ומקדמות התפשטות מוגברת של תאים וכן יכולת .]4[ התחמקות ממערכת החיסון מופעל לעיתים קרובות Akt או מסלול PI3K המבטלות PTEN במלנומה בגלל מוטציות בגן את פעילותו, או על ידי הפעלה בלתי מבוקרת . שיבושים אלו מביאים לפגיעה Akt של בוויסות רמת השומנים בתא, המובילה לירידה במוות תאי מתוכנן ולשליחה מוגברת של נמצא Akt אותות סרטניים. במורד הזרם של , הממלא תפקיד מרכזי בשליטה על mTOR תרגום החלבון ומטבוליזם. רמת ביטוי נמוכה של דגימות 50%- ניתן לראות ב PTEN של .]4[ מלנומה הוא אנזים בעל פעילות החיונית KIT להתפתחות תאי גזע ומלנוציטים. מוטציות בגן זה או שיבושים ברמת הביטוי שלו נפוצים במלנומות המופיעות באזורים שאינם חשופים לשמש. עדיין לא ברור כיצד הפעלה מכווננת תורמת להתפתחות מלנומה, אך ידוע KIT של כי הוא מזרחן את פקטור השיעתוק המרכזי , ואולי זירחון זה תורם MITF של מלנומה, .]4[ להתפתחות המחלה

גורם השיעתוק המרכזי של מלנוציטים, תאי , MITF . ללא MITF המקור של מלנומה, הוא עכברים מאבדים מלנוציטים בכל הגוף. נמצא מהמלנומות 10%- מוגבר קיים ב MITF כי ביטוי מגביר MITF מהגרורות. 21%- המקומיות וב את יכולת הצמיחה של הגידול, אך מחליש את יכולת ההתפשטות של התאים. היכולת של גורם השיעתוק לבצע שתי פעולות שונות בתאי סרטן בו זמנית, מחזקת את המודל על פיו הסרטן מתקדם בתהליך הגמישות הפנוטיפית. מחקר פעיל נכון לזמן כתיבת מאמר זה, מנסה להבין את המנגנון המאפשר .]5,4[ בקרת ביטוי גנים דינמית הוא גורם שיעתוק מרכזי בתאי TP53 חלבון ה- הגוף ומגיב באופן בולט למגוון לחצים, כולל מביא TP53 נזק לדנ"א. בעקבות לחצים אלה, למותו של תא המכיל נזקים רבים מכדי שניתן או מחיקה TP53 יהיה לתקנם. מוטציות בגן ממקרי הסרטן, אך בניגוד 50%- שלו זוהו בכ TP53 לסוגים אחרים של סרטן, מוטציות ב- אינן שכיחות במלנומה, ודיווחים על כך נדירים בהשוואה לרוב הגידולים המוצקים האחרים. הביטוי של רמות רגילות או גבוהות של חלבון בתאי מלנומה הוא מסקרן, בייחוד מכיוון TP53 שתאי מלנומה הם עמידים מאוד בפני מוות תאי מתוכנן. המנגנון העומד מאחורי עובדה זו .]4[ אינו ידוע ברובו התגליות אשר נדונו כאן בהקשר של הגנטיקה של מלנומה הניבו מטרות טיפוליות מולקולריות חדשות, לדוגמה תרכובות מולקולות קטנות וחדישות התוקפות מוטציות ומביאות לתוצאות קליניות. BRAFV600E ב- מיקרו-סביבה של הסרטן ותרומתה להתפתחות המחלה במשך תקופה ארוכה, כפי שפורט מעלה, התמקד מחקר המלנומה בגידול עצמו וניתנה תשומת לב רבה להבנת הגנטיקה ומסלולי האיתות התוך-תאיים. בעשור האחרון חלה תפנית מחקרית, כאשר חוקרים בעלי שם גילו את תפקידה המכריע של סביבת התאים .]9[ שאינם סרטניים להתפתחות המחלה

44