האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

גבוהה CDKN2A הסבירות לגלות מוטציות ב- יותר במשפחות בהן שלושה או יותר מקרים של מלנומה, ו/או בבני משפחה שבהם המלנומה הראשונה אובחנה בגיל צעיר, ו/או בבני משפחה שפיתחו מלנומות מרובות או סרטן הלבלב. קיומן של שומות אטיפיות בבני המשפחות נמצא בקורלציה עם סבירות גבוהה פי שלושה לנשאות של מוטציה גנטית. עם זאת, קיומן של שומות אטיפיות אינו טבעת , כי גם CDKN2A חותם לנשאות מוטציה ב- בני משפחה שאינם נשאי המוטציה, הנמנים עם משפחות נשאיות, יכולים להציג שומות אטיפיות. קיימים היום מודלים סטטיסטיים , family cancer pattern המתבססים על ה- ואשר מסייעים לזהות ולחשב את הסיכוי להיות נשא לכל אחד מבני משפחות שהן .]1[ נשאיות הסיכון למלנומה במשפחות עם CDKN2A מוטציה גרמינלית ב- לצורך ייעוץ גנטי נחוצה הערכה של החדירות ) של מוטציה גרמינלית בגן penetrance ( מסוים, המשקפת את הסיכון לפתח את המחלה בנשאי המוטציה. נמצא שהחדירות 50 בגיל 0.3 היא CDKN2A של המוטציה בגן שנה. לא נמצא קשר בין 80 בגיל 0.67- שנה ו החדירות ומין או סוג המוטציה בגן זה. לעומת זאת, נמצא שהחדירות הושפעה במובהק מאזור מגורים עם היארעות גבוהה של שנה החדירות של המוטציה 50 מלנומה: בגיל הגיעה באירופה CDKN2A הגרמינלית ב- .0.32- , ובאוסטרליה ל 0.5- , בארה"ב ל 0.13- ל שנה נמצאה באירופה חדירות של 80 בגיל .0.91 , ובאוסטרליה 0.76 , בארה"ב 0.58 ניתן לייחס את ההבדלים הרחבים אלה בחדירות המוטציה להרגלים שונים של חשיפה לשמש ו/או לשילוב עם גורמי סיכון גנטיים אחרים בעלי חדירות נמוכה יותר במשפחות, כגון וריאנטים של הגן לרצפטור .]6,1[ ) MC1R ( 1- למלנוקורטין פרט למלנומה, במשפחות עם תסמונת CDKN2A עם מוטציות מסוימות ב- FAMMM

קיים סיכון מוגבר לסרטן הלבלב, המשתנה בהתאם למוטציה ולאזורים גיאוגרפיים שונים. הסיכון המצטבר לסרטן הלבלב במקרים p 16 אינדיבידואליים עם המוטציה הייחודית , וגיל ממוצע 17%- מגיע ל Leiden deletion .]2[ שנה 58 בעת האבחון של CDK4 מוטציות גרמינליות ב- אלו נדירות יחסית במשפחות תסמונת הוא חלבון מטרה לפעילות FAMMM . CDK4 ולו תפקיד חשוב בהתקדמות התקינה p 16 של מחזור חיי התא. מוטציות אונקוגניות לחלבון p 16 בחלבון זה פוגעות בקישור של המטרה. הפנוטיפ הקליני של המשפחות עם המוטציה הזאת אינו שונה מזה של המשפחות , כלומר – ריבוי CDKN2A עם המוטציה ב- שומות אטיפיות, מחלה בגיל צעיר ונטייה .]1[ MPM ל- מבחנים גנטיים במלנומה משפחתית ההצדקה למבחנים גנטיים למלנומה משפחתית נשארה שנויה במחלוקת, מכמה :]2[ סיבות ראשית, פעילות מונעת להקטנת הסיכון • למלנומה אינה תלויה בסטטוס נשאות המוטציה של הנבדק. שנית, מבחן שלילי הוא נטול מידע, כי • היעדר מוטציה בגן ספציפי אינו שולל קיומן של מוטציות בגנים אחרים בעלי סיכון למלנומה. בנוסף, הסיכון למלנומה ולגידולים אחרים • במקרים עם מוטציות גרמינליות אינו מאופיין די הצורך ולכן המשמעות של מבחן חיובי אינה מדויקת. כמו כן, סיכון מוגבר למלנומה קיים גם בבני • משפחה בעלי שומות אטיפיות, שאינם נשאים של המוטציה, בדומה לבני משפחה אחרים שנושאים את המוטציה. לכן קיים החשש שתוצאת מבחן שלילית עלולה במקרים כאלה לתת תחושת ביטחון

באזורים גיאוגרפיים CDKN2A המוטציות ב- שונים. מוטציה טיפוסית אחת נמצאה בשבדיה, הולנד ואיסלנד. מוטציה שכיחה אחרת משותפת לצרפת, ספרד ואיטליה. לאוסטרליה ובריטניה משותפות המוטציות .]1[ הנפוצות יותר השכיחות של מוטציות גרמינליות משתנה באזורים גיאוגרפיים CDKN2A ב- שונים ובמשפחות שונות. שכיחות המוטציה במשפחות עם שלושה או CDKN2A ב- 20% , ונעה בין 39% יותר מקרי מלנומה היא 57%- בצפון אמריקה ו 45% , באוסטרליה ]. במשפחות יווניות שכיחות 5[ באירופה 22% המוטציה במקרים המשפחתיים הינה . בחולי 57%- מגיעה ל MPM ובמקרים עם מלנומה ספורדית היא הייתה נמוכה בהרבה - ]. שכיחות 1[ 2.9% – MPM ובמקרים עם 1.2% 147- ב CDKN2A המוטציה הגרמינלית ב- לא FAMMM משפחות יהודיות עם תסמונת צפוי CDKN2A ]. כלומר, 6[ 2.7% עלה על להיות נורמלי, במיוחד באזורים עם היארעות גבוהה של מלנומה, בהם גורמים גנטיים ואפי-גנטיים אחרים משפיעים ככל הנראה באופן סלקטיבי על בני משפחות מסוימים, שהמשותף להן הוא היסטוריה של חשיפה .]1[ גבוהה באופן קיצוני לקרינת שמש להבדיל ממקרי מלנומה שאינם משפחתיים, גיל הופעת המלנומה במשפחות נשאיות שנים) נמוך 45-33( CDKN2A המוטציה ל- 61-53( בהשוואה למשפחות ללא המוטציה שנים), ללא קשר לאזור גיאוגרפי. גם הסיכון המצטבר לחמש שנים למלנומה נוספת גדול ,)23.4%( בהרבה במשפחות נשאיות המוטציה .)2.3%( בהשוואה למשפחות שאינן נשאיות עם זאת, לא נמצאו הבדלים משמעותיים במיקום ובעובי המלנומות במקרי מלנומה ספורדיים בהשוואה למלנומות בתסמונת . כמו כן לא נמצאו הבדלים FAMMM ה- NRAS או BRAF בשיעור המוטציות הסומטיות במלנומות בחולים, ולא נמצאו הבדלים במהלך ואופי המחלה הגרורתית בין נשאי .]1[ המוטציה ואלה שאינם

48