האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

מלנומה גרורתית

. נקודות בקרה חיסוניות 4 התגלו שני מנגנונים ייחודיים, 90- בשנות ה המווסתים את פעילות מערכת החיסון, ומונעים ממנה לפעול באופן מוגזם. המנגנונים פועלים בנקודות שונות בציר התפתחות התגובה החיסונית. ג'יימס אליסון מארה"ב גילה את מנגנון , כמרסן CTLA-4 הפעולה של החלבון T את תהליך הצגת האנטיגנים לתאי ]. באופן פיזיולוגי, 2[ בקשריות הלימפה הוא להקטין את הסיכון CTLA-4 תפקיד ה- להתפתחות תגובה אוטואימונית. מנגנון כולל קישור לחלבונים CTLA-4 הפעולה של הנמצאים על פני התאים CD86 ו- CD80 הדנדריטיים, דחיקה של מולקולת ההפעלה ממקומה (הקטנה של שטף אותות CD28 ההפעלה) והעברה של אותות מעכבים את . החשיבות הפיזיולוגית הודגמה T תוך תא ה- של הגן, knockout בחיות מעבדה בהן בוצע שהביא להתפתחות תופעות אוטואימוניות קטלניות בשלב מוקדם של חייהן. הסיבה היא בעלי פוטנציאל T הבשלה והרחבה של תאי אוטואימוני, אשר במצב תקין מעוכבים על . טיפול בנוגדנים החוסמים את CTLA-4 ידי מסיר באופן זמני את CTLA-4 פעילותו של יכולת הריסון שלו, ומביא להרחבת הרפרטואר . הנחת היסוד היא שהדבר מביא T של תאי ה- Effector T cells להרחבת הרפרטואר של ה- כנגד התאים הסרטניים, אך בוא בזמן גם לתאים בעלי פוטנציאל אוטואימוני. האפקט הודגם לראשונה במודלים של סרטן מעי ], והתרופה איפילימומאב - 2[ גס בעכברים )*, הפועלת Yervoy ® - ® (יירבוי Ipilimumab במנגנון זה, מביאה לשיעורי נסיגת מלנומה , שמתמשכת לאורך שנים רבות. 15%- של כ בעבור תגליותיו, זכה אליסון בפרס נובל .2018 לרפואה לשנת טסוקו הונג'ו מיפן גילה במקביל מנגנון אחר, , המשמש PD-1 המתווך על ידי החלבון ותורם לסיום תגובה Effector T cells לריסון

מנגנוני ההתחמקות של גידולים ממערכת החיסון צפוי אפוא להביא לפיתוח תרופות יעילות, הרותמות את מערכת החיסון, בעוד שתרופות העוסקות באופן פשטני בהפעלה ) של מערכת החיסון אינן צפויות Stimulation ( להוביל לתועלת משמעותית, משום שאינן מטפלות במנגנון היסודי. מדובר בהבדל עמוק, שאינו סמנטי, המשליך ישירות על האסטרטגיה הטיפולית. . מנגנוני התחמקות של גידולים 3 ממערכת החיסון גידולים נוקטים מגוון גדול של שיטות על מנת לחמוק ממערכת החיסון, באמצעות שיבוש כל אחד משלבי הפעלתה. למשל, גידולים יכולים להפריע באופן פעיל לפעילות של התאים הדנדריטיים, מבחינת יכולתם לעבור הפעלה, לאסוף אנטיגנים או לעבדם לכדי . באופן זה, האיסוף T מידע בר הצגה לתאי ה- של מידע אימונולוגי על אודות הגידול נפגע, ובכך מקטין את היכולת לגייס מלכתחילה תגובה חיסונית יעילה. גידולים יכולים גם לשבש את תהליך הצגת האנטיגנים בקשריות הלימפה ובכך לפגוע ישירות באיכות, הנדרשים Effector T cells כמות ומגוון ה- לזיהוי ולהשמדה של התאים הגידוליים. T לבסוף, גידולים מתגוננים מפני תאי ה- Tumor באמצעות הדרתם מסביבת הגידול ( ), למשל באמצעות שינוי microenvironment תכונות כלי הדם בסביבת הגידול כך שיקטינו לחדור לסביבת T את היכולת של תאי ה- הגידול, או באמצעות שיתוקם. שיתוק של תאי מתרחש כבר בעת כניסתם אל תוך סביבת T הגידול באמצעות מגוון מכשולים פיזיים (למשל, ריבוי רקמת חיבור דחוסה) וכימיים (מיעוט בחמצן, מיעוט בגלוקוז, חומציות וכד'). לסיום, תאי הסרטן מנצלים לרעה את מנגנוני הבקרה הפנימיים של מערכת החיסון, האמונים על סיום תגובה חיסונית מוצלחת, ובכך משתקים אותם מוקדם מידי.

]. החלבון מבוטא על פני 3[ חיסונית מוצלחת רק לאחר שכבר עברו את T השטח של תאי Effector T תהליך הצגת האנטיגן והפכו ל- כולל קישור PD-1 . מנגנון הפעולה של cells והעברה של PD-L2 ו- PD-L1 לחלבונים . החשיבות T אותות מעכבים אל תוך תא ה- הפיזיולוגית הודגמה בחיות מעבדה בהן של הגן, שהביא להתפתחות knockout בוצע תופעות אוטואימוניות מתונות. תאים סרטניים , למשל T מנצלים מנגנון זה כדי לחמוק מתאי PD-L1 באמצעות ביטוי גבוה של החלבונים . טיפול בנוגדנים החוסמים את PD-L2 או , מסיר את האפקט המעכב ומאפשר PD-1 לפעול באופן מוגבר Effector T cells ל- )* ונוספות פועלות Keytruda ® - ® (קיטרודה 40%- במנגנון זה, ומביאות לתגובה של כ מן המטופלים שנמשכת שנים. גם הפסקת הטיפול לאחר שנתיים איננה משבשת את התייצבות הגרורות או נסיגתן. יתרה מכך, הטיפול בתרופות אלו כטיפול מניעתי בתר- מביא להקטנה III ניתוחי בחולי מלנומה שלב משמעותית בסיכון להישנות או התקדמות ) ומהווה את הטיפול המשלים 40%- מחלה (בכ הסטנדרטי. בעבור תגליותיו, זכה הונג'ו בפרס .2018 נובל לרפואה לשנת עד היום זוהו מספר נקודות בקרה חיסוניות TIM-3 נוספות בעלות פעילות מרסנת כגון: , , כמו גם נקודות LAG3 , VISTA , CEACAM1 בקרה חיסוניות בעלות פעילות משפעלת ]. פיתוח CD137 , OX40 , ICOS , GITR [4 : כגון תרופות החוסמות את נקודות הבקרה המרסנות, או המפעילות את נקודות הבקרה מן הסוג השני, הוא נושא פעילות נמרצת. קיומן של האפשרויות החדשות איפשר בחינה של משלבי טיפול. מתן משולב של ניבולומאב עם איפילימומאב משפר את שיעור נסיגת 60-55%- המחלה בקרב חולי מלנומה בכ .]5[ שנים 5- ב 52% ואת תוחלת החיים של שילוב זה מאושר ומקובל כטיפול סטנדרטי, בסביבת הגידול. התרופות ניבולומאב ,*) Opdivo ® - ® (אופדיבו Nivolumab - Pembrolizumab פמברוליזומאב -

*או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים.

69