האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

אולם גובה מחיר בדמות שיעור משמעותי של תופעות לוואי אוטואימוניות. שילוב יתר נקודות עדיין נבחן במסגרת PD-1 הבקרה עם חוסם .]4[ מחקרים קליניים . שילוב מעכבי אנגיוגנזה 5 ) עם חוסמי Angiogenesis ( נקודות בקרה חיסוניות אנגיוגנזה מהווה עמוד תווך בתהליכי ]. בהתאם, עיכוב 6[ התפתחות סרטן אנגיוגנזה, בין שבאמצעות ניטרול ציטוקינים ובין שבחסימת הקולטנים VEGF כ- לציטוקינים פרו-אנגיוגניים, משמש לטיפול בסרטן. האם תהליכים אנגיוגניים משפיעים על תהליכי האנגיוגנזה פעילות מערכת החיסון? בגידול מתרחשים באופן בלתי מבוקר ובלתי תקין, ובהתאם אמנם יש ריבוי כלי דם, אך תפקודם לקוי. פרדוקסלית, התפקוד הלקוי גורם לפרפוזיה מקומית ירודה, ובכך לתנאי היפוקסיה וחומציות מקומיים, המקנים יתרון ביולוגי משמעותי לתאי הגידול העמידים יותר. מנקודת המבט האימונולוגית, התנאים הסביבתיים העוינים והפקטורים מעודדי למערכת החיסון התאית מפריעים האנגיוגנזה לפעול כשורה בסביבה זו במנגנונים הבאים :]7[ פגיעה ביכולת לעורר את מערכת החיסון. • פקטורים אנגיוגניים מפחיתים יצירת תאים דנדריטיים ופוגעים בתהליכי הבשלתם ברקמה; פגיעה ביכולת גיוס אפקטיבית של • יצירת כלי לימפוציטים לסביבת הגידול. Adhesion דם עניים במולקולות הידבקות ( ), ולכן הסיכוי שלימפוציטים molecules יוכלו לעגון באותו אזור ולחדור לרקמה הסרטנית – פוחתים; פגיעה ביכולת הפעולה של הלימפוציטים • פקטורים שהגיעו לסביבת הגידול.

אנגיוגניים משרים פנוטיפ עייפות ) בלימפוציטים, דהיינו גורמים Exhaustion ( Immune לביטוי חלבונים ממשפחת ה-

באופן משמעותי. מצד שני, טיפול באמצעות או שילובם, מעלה CTLA-4 , PD - 1 חוסמי משמעותית את שיעור כלי הדם התקינים בגידולים, ומוריד במקביל את שיעור כלי הדם .]9[ הלקויים אנגיוגנזה תקינה ותגובה מודל מאוחד - חיסונית תאית פועלים אפוא באופן משולב. תגובה חיסונית תאית כנגד תאי סרטן מביאה להפרשה של אינטרפרון גאמא, אשר גורם לנורמליזציה של כלי הדם. נורמליזציה זו, בתורה, גורמת להגברת היעילות של התגובה התאית כנגד תאי הסרטן, וחוזר חלילה. תהליך Immunostimulatory זה נוסח לאחרונה כ- ]. מכלול 8[ vascular - modulating model נתונים אלו מהווה בסיס איתן לשילוב של מעכבי אנגיוגנזה עם אימונואונקולוגיה. שילוב זה אושר לאחרונה בסרטן הכליה ובסרטן III הרחם ונמצא בניסויים קליניים פאזה במלנומה גרורתית. 1. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. 2. Leach, DR, Krummel M F, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar;271(5256):1734-6. 3. Agata, Y, Kawasaki A, Nishimura H, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol. 1996 May;8(5)765-72. 4. Margolis N, Markovits E, Markel G. Reprogramming lymphocytes for the treatment of melanoma: from biology to therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2019 Feb 15;141:104-24. Epub 2019 Jul 2. 5. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1535-46. Epub 2019 Sep 28. 6. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-40. Epub 2018 Mar 6. 8. Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-24. Epub 2018 Feb 13 9. Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature. 2017 Apr 13;544(7649):250-54. Epub 2017 Apr 3. רשימת ספרות 7. Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using

; PD-1 , ובראשם ה- checkpoints שפעול תאים חיסוניים מרסנים •

. )Regulatory / Suppressive cells( פקטורים אנגיוגניים משפעלים ומגייסים תאים מרסנים לסביבת הגידול, ובכך מעכבים את הפעילות האנטי-סרטנית של הלימפוציטים. מכלול התהליכים לעיל מחזק את ההנחה שעיכוב פעילות אנגיוגנזה עשוי להסיר חסמים רבים מהתפתחות תגובה חיסונית יעילה כנגד סרטן. עם זאת, עיכוב מוחלט של תהליכי האנגיוגנזה ו"חנק" של אספקת הדם, מגבירים את ההיפוקסיה ומחלישים עוד יותר .]8[ את יכולת התגובה של מערכת החיסון "נורמליזציה" מחקרים עדכניים מדגימים ש של רשת כלי הדם בסביבה הגידולית, דהיינו, הקטנת שיעור כלי הדם הלקויים תוך שימור/ הגדלה של כלי הדם התקינים, מייצרת סביבה שתומכת ומגבירה פעילות אנטי-סרטנית של .]7[ הלימפוציטים האם תגובה חיסונית תאית משפיעה על קיימות עדויות רבות זה שנים, אנגיוגנזה? שתאים מרסנים שונים של מערכת החיסון מפרישים באופן ישיר פקטורים אנגיוגניים, ובכך מגבירים תהליכי אנגיוגנזה בלתי ]. הקשר הישיר של 6[ תקינים בגידולים מערכת החיסון התאית הודגם רק לאחרונה באמצעות ניתוח תבניות ביטוי הגנים במאות רקמות סרטניות. נמצא קשר מובהק בין תהליכי אנגיוגנזה תקינה ובין פעילות חיסונית , כפי שבא לידי T אנטי-סרטנית של תאי ]. ניסויים 9[ ביטוי בחתימת אינטרפרון גמא מנגנוניים במערכות מודל מוכיחים כי פגיעה ביכולת של מערכת החיסון לפעול (למשל ) גורמת לכך T באמצעות ניטרול תאי ה- ששיעור כלי הדם התקינים בגידולים יורד

70