האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

מלנומה גרורתית

טיפול מכוונן במלנומה גרורתית ד"ר רונן ברנר מנהל המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון

התרופות הקיימות כיום שייכות לקבוצת ( small molecules המולקולות הקטנות ( אשר חודרות את ממברנת התא לתוך הציטופלסמה ונצמדות לאתרי הקינאזות של חלבוני שרשרת העברת האותות. בהיצמדן הן עוצרות את הפעילות האנזימטית, ובכך את ההעברה המוגברת של האותות ואת שגשוג מעכבי הגידול. במלנומה כוללות תרופות אלו . KIT ו- MEK , BRAF BRAF גידולים עם מוטציות בגן -60- נמצאות בכ BRAF מוטציות פתוגניות ב- ]. בחלק 2-1[ מהמלנומות הגרורתיות 40% גדול מהחולים המוטציה גורמת להחלפה (מוטציית 600 של ואלין בגלוטמין במיקום ), ובחולים אחרים להחלפה של ליזין V600E ). מחקר V600K במקום ואלין (מוטציית חולי מלנומה גרורתית 197 שתיאר סדרה של שכיחות יותר בחולים BRAF הדגים כי מוטציות צעירים, עם גידול ראשוני בגו (טורסו) שמופיע .]3[ באתרי עור שלא נחשפו באופן כרוני לשמש BRAF . מעכבי 1 תרופות פומיות שפותחו בשנים האחרונות וניתנות לחולי מלנומה גרורתית עם מוטציות BRAF בעבר ניתן הטיפול במעכבי BRAF ב- . בלבד, אך בהמשך החלו לתת אותן יחד עם לאור יעילות מוגברת של שילוב MEK מעכבי של התרופות. Vemurafenib התרופות ומוראפניב - )* ודבראפניב - Zelboraf ® - ® זלבוראף ( )* הן Tafinlar ® - ® (טפינלר Dabrafenib

מבוא עד לפני מספר שנים לא היו טיפולים

שהראו פעילות אנטי-סרטנית BRAF מעכבי בחולים III משמעותית במחקרי פאזה עם מחלה גרורתית עם מוטציות פתוגניות . BRAF ( V600E/K ב-) III, בפאזה BRIM III במחקר ומוראפניב - חולי מלנומה לא נתיחה באקראי 675 חולקו לקבוצה שקיבלה ומוראפניב ולקבוצה ** Dacarbazine ( ® DTIC שקיבלה דקרבזין - ) - כימותרפיה ששימשה עד אז כטיפול המקובל. הטיפול ניתן עד התקדמות המחלה. ) היה גבוה משמעותית OS חציון ההישרדות ( 9.7 לעומת 13.6 - בחולים שקיבלו ומוראפניב .] HR ] 0.81, 95% CI 0.67-0.98) [4[( , חודשים , חולקו III במחקר דומה בפאזה דבראפניב - חולים עם מלנומה לא 250 באופן אקראי נתיחה לדבראפניב או לדקרבזין. בקבוצת הדבראפניב היה הזמן החציוני עד להתקדמות ) גבוה באופן מובהק בהשוואה PFS מחלה ( חודשים, 2.7 לעומת 5.1 לדקרבזין (חציון ). ההישרדות HR 0.33, 95% CI 0.20-0.54 הכוללת הייתה גבוהה יותר במטופלים HR 0.76, 95% CI 0.48-( שטופלו בדבראפניב ), ללא מובהקות סטטיסטית. יש לציין 1.21 מהחולים שטופלו בדקרבזין עברו 57% כי (, דבר Crossing over בהמשך לדבראפניב ( ]. ברוב 5[ שעלול לטשטש יתרון הישרדות כתרופה BRAF החולים המטופלים במעכבי יחידה, מופיעה לבסוף התקדמות מחלה. מיפוי מולקולרי של גידולים בחולים שקיבלו ומחלתם התקדמה הראה BRAF מעכב ברוב הגידולים הפעלה מחדש של מסלול , ובחלקם זוהו מוטציות עמידות MAPK ה- היכולות להסביר את התקדמות המחלה בעת .]6[ טיפול

תרופתיים יעילים לחולי מלנומה גרורתית, ורובם נפטרו ממחלתם בתוך פחות משנה. בשנים האחרונות התחוללה מהפכה דרמטית בטיפול בחולים אלו, זוהו מנגנוני התפשטות של המחלה ופותחו טיפולים חדישים המביאים להארכה משמעותית בחיי החולים עד לריפוי של חלקם. עבור חולי מלנומה גרורתית, קיימות כיום שתי קבוצות טיפול תרופתי עיקריות: . בכל המלנומות הגרורתיות ניתן לטפל 1 באימונותרפיה עם נוגדנים חד-שבטיים .) CTLA-4 ו- PD-1 המעכבים חלבוני בקרה ( . בגידולים שבהם קיימת מוטציה פתוגנית 2 ניתן לטפל במשלב של BRAF בחלבון . MEK ומעכב BRAF מעכב סקירה זו תעסוק בקבוצה השנייה של החולים. זיהוי המסלולים החלבוניים המעבירים אותות שגשוג מקרום התא לגרעין התא מאפשר MAP להבין את התפקיד של מסלול ה- בגידולים שונים ובהם מלנומה. KINASE מחולי המלנומה קיימות מוטציות 80%- בכ הפעלה בגנים של חלבונים אלו הגורמות לפעילות מוגברת ולשגשוג (פרוליפרציה) [. מיפוי מולקולרי מדויק 1,2[ של תאי הגידול של חלבוני המסלול והגנים המקודדים להם, אפשר הגדרה של מטרות טיפוליות ופיתוח תרופות מכווננות (ממוקדות מטרה) כנגדן.

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים. ** או תרופות המכילות חומר פעיל זהה, בעלות שמות מסחריים אחרים.

71