האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

מלנומה גרורתית

טיפול תאי במלנומה גרורתית ד"ר יונתן כהן מכון שרת לאונקולוגיה, מרכז רפואי הדסה עין כרם, ירושלים

מבוא הטיפול במלנומה גרורתית עבר מהפכה בשנים האחרונות עם כניסתם של מעכבי נקודות הבקרה (מנ"ב) והטיפול המכוונן ). טיפולים אלו העלו MEK ו- BRAF (מעכבי משמעותית את ההישרדות החציונית במלנומה, ובמקרים מסוימים יש אף רמזים לריפוי בעקבות טיפולים אלו. עם זאת, גם עם טיפולים חדישים אלו, בשיעור ניכר מהחולים מהם ימותו מן 40%- המחלה תתקדם, וכ .]1[ המלנומה הגרורתית בתוך חמש שנים קבוצת חולים זו, שאצלה המחלה מתקדמת, מועמדת לטיפולים נוספים, ובהם טיפולים .) Adoptive Cell Therapy - ACT תאיים ( התשתית החיסונית לטיפול תאי במקרים רבים ניתן לזהות הסננה של Tumor Infiltrating בתוך הגידול ( T תאי ). תאים אלו מועשרים Lymphocytes - TILs T ) אשר הקולטן שלהם ( clones בשבטים ( ) מזהה אנטיגנים ייחודיים cell receptor לגידול. במקרים רבים, תאים אלו מעוכבים באופן הפיך וניתן להחזיר אותם למצב פעיל באמצעות מנ"ב ולייצר חיסוניות נגד הגידול. מסוג זה, T על אף קיומם התדיר של תאי ההצלחה של מנ"ב הינה חלקית. זאת בין היתר בשל מורכבות סביבת הגידול המכילה רכיבים שונים המעכבים את התגובה החיסונית, לרבות נקודות בקרה נוספות, ), תאים T regulatory cells מווסתים ( T תאי myeloid derived מעכבים ממוצא מיאלודי (

) וסביבה מטבולית דכאנית. suppressor cells יש אם כך פוטנציאל לתגובה T בנוכחות תאי נגד הגידול שמנ"ב הנוכחיים לא ממצים. הסרה של הסביבה המעכבת או לחלופין מתוך סביבה זו היא בעלת T הוצאת תאי למצב T פוטנציאל לאפשר חזרה של תאי פעיל. ACT הליך הטיפול ב- הטיפול התאי כולל דגימה של אתר מחלה וזריעת חלקי הגידול בתרבית המכילה . תנאי interleukin - 2 ( IL2 את הציטוקין ) התרבית נותנים עדיפות לגדילה של אלו גדלים, הם מופרדים TILs לימפוציטים, אם ומתורבתים עד להגעה למאות מיליוני תאים. במקביל, המטופל מקבל טיפול כימי - ® (פלודרה Fludarabine הכולל פלודרבין – )* וציקלופוספמיד/ציטוקסן Fludara ® - ® (אנדוקסן Cyclophosphamide / Cytoxan – )* (או בפרוטוקולים מסוימים Endoxan ® ) אשר TBI שילוב עם הקרנה כל גופית - מביא לדלדול של הלימפוציטים במטופל, ללא הכחדה של מח העצם. בשלב הבא הלימפוציטים מהתרבית מועברים בחזרה למטופל, ולאחר מכן ניתנות מנות חוזרות של ). המטופל 1 ' דרך הווריד (ראה תרשים מס IL2 מאושפז עד חלוף תופעות הלוואי, ובפרט עד התאוששות מח העצם.

רוזנברג במכון הלאומי לבריאות בארה"ב בשנות השמונים של המאה הקודמת. באותן במינונים גבוהים IL2 השנים נמצא שלטיפול ב- 16%- יש פוטנציאל להביא לתגובה טובה ב 5%- מחולי מלנומה גרורתית, כאשר בכ מהחולים הודגמה נסיגה מלאה של הגידול אשר נמשכה לאורך כל זמן המעקב אחר ]. בהמשך עלה הרעיון להשתמש 2[ החולים , אשר רק בשנים IL2 לטיפול, כאשר ה- TIL ב- אלה הפך זמין, איפשר את גדילתם בתרבית. New England Journal בדיווח ראשוני ב- לגבי יעילות הטיפול 1988- ב of Medicine חולים הראו נסיגה 11, חולים 20- ב ACT ב- ]. פרסום מאוחר יותר סיכם 3[ של הגידול חולים והראה שיעור 86 את הניסיון עם , שיעול כפול מזה שהתקבל 34% תגובה של ]. שיפור 4[ לבד IL2 קודם לכן בטיפול ב- נוסף בתוצאות התקבל עם מתן כימותרפיה )51%( חולים 35 מתוך 18 : במינונים גבוהים הראו נסיגה של המלנומה הגרורתית בטיפול חולים 93 מתוך 20 ]. במעקב ארוך טווח 5[ זה 19- ) של הגרורות, וב CR הראו נסיגה מלאה ( ), התגובה נמשכה לאורך כל זמן 95%( מתוכם ]. הליך 6[ ! חודשים 82- ל 37 המעקב שנע בין ייצור הטיפול, אשר מבוסס על גידול תאים אוטולוגיים (ולא על מוצר מדף), הגביל במשך השנים את זמינות הטיפול למרכזים נבחרים גדולים. עם זאת, III ומנע ביצוע מחקרי פאזה פורסמו מחקרים ממרכזים נוספים, אשר הדגימו שיעורי תגובה משתנים בסדרי גודל .]7[ של עשרות אחוזים חשוב להדגיש, כי מרבית המחקרים בנוגע הקדימו את עידן מנ"ב. מכאן עולה ACT ל- ברצף הטיפולי ACT השאלה לגבי המקום של

ACT יעילות הטיפול ב- "נולד" במעבדה של סטיבן ACT הטיפול ב-

* או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים, המכילות חומר פעיל דומה. ** או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים המכילות חומר פעיל זהה.

87