האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 23 - מאי 2020

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

דילמות בטיפול התאי ואפשרויות לשיפור הטיפול במשך השנים נעשו ניסיונות לשפר את , הן בפן של רעילות ACT פרוטוקול הטיפול ב- הטיפול והן בפן של יעילותו. תופעות הלוואי בעיקרן נתרמות מטיפול לימפו-אבלטיבי ) ומטיפול במינון lymphoablative treatment ( . כפי שכבר הוזכר, הוספת IL2 גבוה של טיפול לימפו-אבלטיבי שיפר משמעותית , על כן לא ACT את תוצאות הטיפול ב- נראה שניתן יהיה לוותר על רכיב זה. מרבית הפרוטוקולים העדכניים כוללים את המשלב הקלאסי של פלודרבין וציטוקסן, וטרם הוכח שיש פרוטוקול רעיל פחות המשמר את יעילות נגזר במקור מהטיפול IL2 הטיפול. מינון ה- גבוהים כטיפול יחיד. ישנן מספר IL2 במינוני IL2 עבודות אשר הראו תגובות גם למינוני ]), אולם גם בהיבט זה 9[ נמוכים יותר (למשל אין הכרעה אם התפשרות על המינון מלווה בירידה בשיעורי התגובה. תוארו ניסיונות, ברובם פרה-קליניים, לזהות שהן בעלות TIL אוכלוסיות נבחרות של פוטנציאל הישרדות, שגשוג, זיהוי אנטיגנים גידוליים והרג תאי גידול משופרים. ניסיונות שהראו TIL קליניים מוקדמים השתמשו ב- פעילות בהדגרה (אינקובציה) עם מלנומה TIL אוטולוגית, אולם בהמשך הוכח ש- "צעירים" שלא עברו מיון הם יעילים לפחות ]. שיטות נוספות כוללות 10[ במידה שווה , אולם 41BB או PD - L1 המבטאים TIL בחירת אלו לא נכנסו לשימוש שגרתי. הנדסה גנטית בטיפולים תאיים: Chimeric antigen receptors Recombinant TCRs ו- בעלי יכולת לזהות אנטיגנים T נוכחות תאי גידוליים היא תנאי הכרחי להצלחת מנ"ב בצורתו הקלאסית. בהיעדר יכולת ACT ו- זיהוי כזו, נדרשת גישה שונה על מנת לייצר חיסוניות כנגד הגידול. אחת הגישות משתמשת בחיסונים על מנת להפעיל שבטים רלוונטיים. אולם גם גישה זו תלויה בקיום

( אנדוגני שניתן להפעיל T cell receptor ) TCR T ולהרחיב. גישות של הנדסה גנטית של תאי יוצרות "מעקף" לחסם קריטי זה. ניתן להקנות אוטולוגיים לא ספציפיים יכולת לזהות T לתאי T אנטיגן גידולי באמצעות הדבקה של תא Chimeric Antigen או TCR בנגיף המקודד ל- במערכות כאלו TCR . ה- Receptor ( CAR ) טבעי (נטיבי) אולם מזהה אנטיגן TCR זהה ל- human leukocyte ( HLA ספציפי בהקשר של ייקשר רק TCR ) ייחודי, כלומר ה- antigen כאשר אותו אנטיגן ספציפי יוצג על מולקולת ) major histocompetability complex ( MHC הינה הכלאה CAR יחיד. מולקולת ה- HLA מ- אשר מבוטא על פני קרום TCR בין נוגדן ל- הוא CAR . החלק החוץ תאי של ה- T תא ה- למעשה נוגדן עם יכולת קישור לאנטיגנים המוצגים על פני מעטפת התא הגידולי, החלק התוך-תאי מכיל את החלק התוך-תאי של באותו T וכך גורם להפעלת תא ה- TCR ה- CAR . ל- TCR האופן כפי שמתקבל מהפעלת יתרון בכך שאינו דורש הצגה של האנטיגן על ויש לו יכולת לזהות אנטיגנים לא רק על MHC בסיס הרצף הפפטידי אלא גם לפי שינויים של החלבון, מנגד אין למולקולה זו יכולת לזהות המהונדס יכול TCR אנטיגנים תוך-תאיים. ה- לזהות אנטיגנים תוך-תאיים אולם מוגבל TCR , וכאמור, כל MHC לכאלו המוצגים על מתאים רק לנושאים את אותו הפלוטיפ של מכילים CAR . דורות מתקדמים של MHC רכיבים TCR בנוסף לאלמנט ההפעלה של ה- . T נוספים המגבירים את ההפעלה של תא ה- המוכוון CAR משובטים ב- T טיפול בתאי , חלבון ממברנלי על פני תאי CD19 נגד , הוא היחיד שהגיע לכדי רישום לאחר B שהוכיח יעילות מרשימה בטיפול בלוקמיות עמידים. בגידולים B ולימפומות של תאי סולידיים, כמו מלנומה, הקושי המשמעותי הוא בזיהוי האנטיגן את התא כגידולי. אנטיגן לא ספציפי עלול להוביל לתגובה אוטו-אימונית חריפה. במקרים רבים נראה שהאנטיגנים המשמעותיים בתיווך חיסוניות נגד גידול הם פרטניים לחולה מסוים ונובעים ממוטציות

בחולי מלנומה גרורתית אשר הראו עמידות (ראשונית או נרכשת) למנ"ב. האם לחולים ובאיזה ACT אלו שמורה יכולת להגיב ל- סדר גודל? ומה המקום של טיפול המשלב ? ישנם מחקרים המגייסים ACT מנ"ב עם חולים ברחבי העולם אשר בוחנים שאלה זו NCT03638375 , NCT03374839 (למשל , ) אולם NCT02360579 , NCT02621021 ישנן עדויות ראשוניות (וכך גם הניסיון שלנו) גם בקרב חולים עמידים ACT ליעילות של למנ"ב אם כי באחוזים נמוכים משמעותית מאלו שתוארו בחולים טרום עידן מנ"ב. חולים 20 ], בקרב 6[ במחקר שכבר הוזכר , רבע היו לאחר כישלון CR אשר הגיבו ב- , כאשר סך CTLA-4 של טיפול במעכב של מטופלים שהיו לאחר כישלון 11 הכל מתוך הראו נסיגה של anti - CTLA4 , 7 (64%) של 13 , חולים 57 הגרורות. במחקר נוסף, מתוך anti-CTLA4 היו לאחר כישלון של טיפול ב-, .]8[ )38%( מהם הראו נסיגה של הגידול 5 הרושם שמתקבל הוא שבקרב חולים אשר , CTLA4 והן על נוגד PD -1 נכשלו הן על נוגד שיעורי התגובה נמוכים יותר. רעילות ובחירת חולים מלווה בשיעור גבוה ACT פרוטוקול הטיפול ב- של תופעות לוואי הנובעות הן מהטיפול הכימי . תופעות לוואי אלו מחייבות IL2 והן ממתן הערכה מקיפה של מטופלים טרם כניסה . בין היתר, ההכנה לטיפול כוללת ACT ל- הערכה של המצב התפקודי הכללי, ובפרט התפקוד הלבבי והריאתי ובדיקות מעבדה מקיפות, לרבות לאיתור מזהמים שונים. תופעות לוואי שכיחות כוללות פאנציטופניה, לרבות חום ונויטרופניה, שלשול, בצקת ריאות, אי-ספיקת כליות, תת-לחץ דם, חום וצמרמורות, הפרעה בתפקודי כבד וזיהומים. לעיתים קרובות נדרשת התאמת מינון או בשל תופעות הלוואי. עם IL2 הפסקה של מתן של זאת, דיווחים על תמותה כתוצאה מרעילות הם נדירים. ACT

88