האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

התפתחות, מניעה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס

למי מומלץ להיבדק לתסמונת לינץ'? מכלל הלוקים בסרטן המעי 3% מאחר שרק הגס הם נשאים של תסמונת לינץ', רווחה בעבר הגישה כי אבחון תסמונת זו צריך להתבצע על סמך קריטריונים קליניים נוקשים. כך נוצרו, למעשה, קריטריוני אמסטרדם '. כדי 90- ) בשנות ה Amsterdam criteria ( לאבחן ת"ל על סמך קריטריוני אמסטרדם, על המשפחה היה למלא אחר כל הדרישות או יותר בני משפחה עם סרטן מעי 3" : הבאות גס לאורך שני דורות לפחות, כאשר אחד מבני המשפחה חייב להיות קרוב משפחה מדרגה ראשונה של השניים האחרים ועל לפחות "50 אחד ממקרי הסרטן להופיע לפני גיל ]. קריטריונים נוקשים אלו הובילו לתת- 8[ אבחון של תסמונת לינץ' מחד גיסא (כלומר: חלק נכבד מנשאי התסמונת אינם מקיימים קריטריונים אלו), ומאידך גיסא לא בכל המשפחות המקיימות קריטריונים אלו נמצאה הגנים מקבוצת 4- אכן מוטציה באחד מ .]5[ MMR ה- על מנת לשפר ולהנגיש את האבחון של ת"ל, הוצעה קבוצה אחרת של קריטריונים, רגישים . Revised Bethesda Guidelines יותר, הנקראת קריטריונים אלו (אשר הינם מסורבלים וקשים לזיכרון) מבוססים על ריבוי מקרי סרטן אצל נבדק מסוים או בקרב בני משפחה, גיל צעיר ) של הופעת הסרטן או היסטולוגיה 50- (מתחת ל אופיינית של הגידול. תפקיד קריטריונים אלו הוא להחליט מי הם הנבדקים אשר יישלחו לבדיקת ) לצורך התחלת tumor testing רקמת הגידול ( ]. נכון 9[ ' תהליך האבחון של תסמונת לינץ להיום, אלו הם עדיין הקריטריונים המשמשים ] להחלטה עבור 10[ את סל הבריאות הישראלי מי ימומן בירור לתסמונת לינץ' על ידי קופות החולים, אך לצערנו גם קריטריונים אלו אינם רגישים מספיק, ומפספסים כרבע מנשאי ת"ל. Universal testing בדיקה אוניברסלית – לאור חוסר הרגישות וחוסר היעילות של הקריטריונים הקליניים (מי מסוגל לזכור בעל פה רשימה כה ארוכה של קריטריונים?), נערכו בשנים האחרונות מספר מחקרים אשר

• סיוע בתכנון ניתוח ובמניעה תרופתית. • סיוע בתכנון המשפחה ובמניעת העברת התסמונת לדורות הבאים. • מניעת מעקב מוגבר בקרב קרובי משפחה שאינם נשאים של התסמונת. שלבי האבחון כאמור, אבחון תסמונת לינץ' הינו אבחון מולקולארי (מעבדתי), המתבצע על ידי בדיקה גנטית שתפקידה לאתר מוטציות . לכאורה, MMR באחד מהגנים מקבוצת ה- ניתן היה לבצע רק בדיקה זו אצל כל חולה או בן משפחה עם חשד לת"ל, אולם במרבית המרכזים הרפואיים בעולם, כולל גם במדינת ישראל, מקובל לבצע תהליך איתור דו-שלבי, בו בשלב הראשון נבדקת רקמת גידול ), ורק כאשר רקמת הגידול tumor testing ( מדגימה מאפיינים המחשידים לת"ל (ראה להלן), מבוצע השלב השני והוא הבדיקה הגנטית. תהליך דו-שלבי זה מתבצע משתי סיבות: 11. עלות הבדיקה הגנטית יקרה ולכן רצוי לבצעה רק כאשר קיים סיכוי ממשי לתוצאה חיובית. 22. ישנה חשיבות גם לקבלת תשובה של בדיקות הגידול וזאת הן לצרכים טיפוליים (לדוגמה: אימונותרפיה), והן לצורך מעקב מותאם אצל חולים המדגימים תשובה חיובית של בדיקת הגידול, אף אם הבדיקות הגנטיות תקינות והללו אינם נשאים של תסמונת לינץ'. חלק מהחולים הללו ייכללו תחת הכותרת "תסמונת דמוית לינץ'" ). הללו מהווים תת- Lynch-like syndrome ( קבוצה הדומה בחלק ממאפייניה לנשאי ת"ל, למרות היעדר מוטציה בבדיקות הגנטיות. Tumor testing בדיקות רקמת הגידול – השלב הראשון באבחון תסמונת לינץ' הוא בדיקה של רקמת הגידול. לצורך כך קיימות שתי בדיקות המשלימות זו את זו. הללו יכולות להתבצע הן על גידול שהוסר בניתוח והן על ביופסיות מגידולי מעי גס או רחם: • - בדיקה הדורשת הפקת דנ"א MSI בדיקת מתאי הגידול ומתאים תקינים בשכנות

, אך היא אינה 85%- לו. רגישות הבדיקה כ מכוונת למוטציה בגן ספציפי מארבעת הגנים שהוזכרו לעיל, ולכן תשובה חיובית בבדיקה זו דורשת ריצוף של כל ארבעת הגנים (יחדיו או באופן מדורג) על מנת .]6[ ' לאשר או לשלול תסמונת לינץ – (Immunohistochemical staining ) צביעה זו של רקמת הגידול ושל רקמה שכנה מאפשרת לראות אם הגידול מבטא את ארבעת החלבונים המקודדים (נוצרים) מארבעת הגנים שעלולים להיות פגומים אצל הלוקים בת"ל. גידולים של חולים עם תסמונת לינץ' לא ייצבעו לאחד או יותר מחלבונים אלו, בעוד שהרקמה second הסמוכה להם, שלא עברה את ה- שהוזכר לעיל תיצבע בצורה תקינה. hit , ויתרונה 85%- רגישות הבדיקה אף היא כ הוא בכך שהיא מכוונת אותנו לאיתור הגן הפגום. במקרים בהם לא נצבע חלבון מסוים, נבצע את בדיקת הריצוף הגנטית רק לאותו הגן שאחראי על ייצור חלבון ]. הבדיקה 7[ זה, ובכך נחסוך משאבים דורשת מיומנות ודיוק, ועליה להתבצע רק במעבדות ייחוס בעלות בקרת איכות קפדנית. יש לזכור כי היעדר צביעה של עשוי לנבוע גם מאירועים סומאטיים MLH1 (אירועים רק ברקמת הגידול שאינם תורשתיים), בייחוד במבוגרים, ולכן במקרי היעדר צביעה של חלבון זה מומלץ לבדוק , אשר BRAF ברקמת הגידול מוטציה בגן הימצאותה מחשידה לכיוון ספוראדי (שאינו תורשתי) ובמקרים אלו אין צורך להמשיך .]5[ בבדיקה גנטית Genetic testing בדיקה גנטית – כאמור, אבחון תסמונת לינץ' מתבצע בסופו של דבר על ידי בדיקת דם וגילוי מוטציה . אבחון זה MMR באחד מהגנים מקבוצת ה- יאפשר לבדוק את יתר בני המשפחה למוטציה שנמצאה ולהמליץ על המעקב המתאים לנשאי המוטציה ולאלו שאינם נשאים. • IHC – צביעה אימונוהיסטוכימית

37