האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

המנבאים הצלחה של הטיפול, נמצאו מספר גורמים ביולוגיים בתאי הסרטן ובסביבתם המעלים את סיכויי ההצלחה של הטיפול החיסוני. עם הגורמים מנבאי ההצלחה שנחקרו עד כה נמנים: עומס מוטציות ), רב-גוניות tumor mutational load הגידול ( ,) tumor heterogeneity מוטציות הגידול ( מספר המוטציות המגרות את מערכת חיסון ), מספר ואיכות immunogenic mutations ( תאי מערכת החיסון בסביבת הגידול וריכוז .]5[ וגורמים אחרים PD-1 קולטני אימונותרפיה - ניסיון קליני גידולי המעי הגס בשלב גרורתי מהווים אתגר להתאמת טיפול חיסוני למטופלים. בשנים האחרונות בוצעו מספר מחקרים קליניים אשר בדקו את ההשפעה של התרופות החיסוניות בחולים בקבוצה זו. Keynote-028 תוצאות הטיפול של המחקר , של איגוד ECCO הוצגו בכנס האונקולוגי ,2015 האונקולוגים באירופה בספטמבר אך גרמו לאכזבה. מתוך כלל המטופלים, רק מטופל אחד עם ממאירות מעי גס גרורתית הגיב באופן משמעותי לטיפול בפמברוליזומאב. באותו מחקר, רק במספר קטן של מטופלים הושגה התייצבות של המחלה, וברובם המכריע של המטופלים המחלה התקדמה בעת הטיפול החיסוני. נשאלה השאלה "מה היה מיוחד במאפייני הגידול של המטופל אשר הגיב לטיפול?" והתשובה נמצאה! בבדיקות מולקולריות של הגידול של אותו מטופל נמצא שינוי ייחודי .) microsatellite instability ) MSI הקרוי - שינוי גנטי נדיר וייחודי MSI הן בתאי MSI במצבים מסוימים ניתן לזהות הגוף הבריאים והן בתאים הממאירים. זהו שינוי גנטי ייחודי בתאים, הנגרם כתוצאה ממוטציה בגנים האחראים לבקרת שכפול החומר הגנטי mismatch של התא (דנ"א) - קבוצת הגנים ). בעקבות המוטציה, repair genes ) MMR בזמן שכפול הדנ"א מערכת בקרת השכפול לא מצליחה לעקוב ולתקן באופן מלא את השגיאות בחומר הגנטי, ועקב כך הן הולכות ומצטברות. מהאוכלוסייה הבריאה הינם נשאים 5-3% עד MMR של מוטציה תורשתית באחד הגנים של ונמצאים בסיכון לחלות בתסמונת הגנטית

ועל ידי כך מניעת הקשר הפתולוגי בין התאים הסרטניים ובינם, קשר אשר "משתק" את תאי מערכת החיסון. כאמור, הטיפול החיסוני גורם לתאי מערכת החיסון להשתחרר מהקשר הפתולוגי בינם ובין תאי הגידול. בעקבות ניתוק הקשר, תאי ההגנה של הגוף חוזרים לתפקודם ומאיצים את תהליך התגובה החיסונית של הגוף נגד הגידול. ההשפעה הצפויה הינה נסיגה של התהליך הממאיר ואף היעלמות הסרטן מהגוף לתקופה ארוכה. תרופות אלו נבדקו במחקרים קליניים ונמצאו יעילות כטיפול בגידולים ממאירים שונים. כיום הן נמצאות בהתוויה ובמימון הסל לטיפול בגידולי עור מסוג מלנומה, גידולי ריאה מסוג תאים לא קטנים ), גידולי כליה non-small cell lung carcinoma ( , גידולי כיס השתן renal cell carcinoma מסוג , ואחרים. transitional cell carcinoma מסוג קבוצת התרופות מסוג מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון בשימוש קליני )*, אשר מנגנון פעולתו הינו Yervoy ® – ® (ירבוי על פני תאי מערכת CTLA-4 חסימת הקולטן - ® (אופדיבו Nivolumab החיסון. ניבולומאב - Pembrolizumab )* ופמברוליזומאב – Opdivo ® )* הינם נוגדנים חד- Keytruda ® - ® (קיטרודה שבטיים שנמצאו יעילים בחסימת מולקולת . הנוגדן החד-שבטי אטזוליזומאב - PD-1 *) Tecentriq ® - ® (טיסנטריק Atezolizumab ]. בנוסף 3[ PD-L-1 הינו חסם של המולקולה לתרופות הללו ישנה שורה של תכשירים בשלבים שונים של פיתוח קליני. למרות העובדה כי מנגנון הפעולה של התרופות מקבוצה זו הינו אוניברסלי ומתקיים בכל תהליך ממאיר, נמצאו הבדלים מהותיים בתגובה של גידולים שונים לטיפול החיסוני. יתרה מכך, אפילו בתוך הקבוצה הספציפית של גידולים אשר קיימת לגביהם התוויה לטיפול זה - גידולים בהם נצפתה רגישות טובה לאימונותרפיה - עדיין מספר רב של .]4[ מטופלים לא מגיב לטיפול במסגרת מחקר מעבדתי לאפיון הפרמטרים monoclonal כוללת נוגדן חד-שבטי ( Ipilimumab ) איפילימומאב - antibody

Lynch – hereditary non-polyposis colon . בקרב מטופלים עם סרטן cancer syndrome המעי הגס, שיעור המוטציות האלו גבוה יותר, כולל גם מקרים של מוטציות ספורדיות כך .15% שהמספר הכולל יכול להגיע עד מתוך כלל חולי סרטן המעי הגס, אלו הנושאים מהווים קבוצה נפרדת ושונה. המידע MSI הביולוגי שהצטבר במהלך הזמן הדגים שינויים : שיעור MSI נוספים בתאי הסרטן בנוכחות , BRAF נשאות גבוה יותר של מוטציית הגן ומספר גבוה יותר של מטופלים עם עומס מוטציות בתאי הגידול. במהלך המעקב אחר יעילות הטיפולים הכימיים, נמצא כי בנוכחות קיימת שכיחות מוגברת של עמידות של MSI וייתכן 5-FU התהליכים הגידוליים לטיפול ב- ], לעומת מקרים בהם 6[ אף לתרופות נוספות . שילוב הידע הקיים המסתמך MSI לא נמצא על מידע מעבדתי-ביולוגי וידע קליני, הביא לפריצת דרך משמעותית ביכולת להתאים טיפול חיסוני למטופלים בקבוצה זו. במחקר אשר בדק את יעילות הטיפול האימוני בתרופה פמברוליזומאב, אליו גויסו מטופלים עם סרטן בתאי הגידול, MSI מעי גס גרורתי הנושאים התקבלו תוצאות חיוביות ומעודדות (להלן). מחקרים קליניים בקבוצת Microsatellite Instability עסק Keynote-016 המחקר הקליני . למחקר MSI ספציפית בחולים עם נוכחות גויסו מטופלים עם סרטן מעי גס או סרטן אחר גרורתי. המטופלים חולקו לשתי קבוצות בהתאם לנוכחות או היעדר ממצא בתאי הגידול. כלל המטופלים MSI של קיבלו פמברוליזומאב בעירוי תוך-ורידי אחת לשבועיים. הטיפול בתרופה נמשך עד להוכחה של חוסר תגובה של התהליך הגידולי ו/או התקדמות התהליך הגידולי ו/ או הופעת תופעות לוואי קשות. בקבוצת המטופלים עם סרטן מעי גס גרורתי בנוכחות לטיפול 40%- נצפו שיעורי תגובה של כ MSI בפמברוליזומאב, זאת בניגוד להיעדר תגובה במטופלים בקבוצת הביקורת. בנוסף, בקבוצת המטופלים אשר אינם נשאים של , משך הזמן עד להתקדמות המחלה היה MSI חודשים), וחציון ההישרדות הכללית 2.2( קצר חודשים בלבד. לעומתם, באותה 5.0 עמד על

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

96