האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

הטיפול הסיסטמי בסרטן מעי גס גרורתי

) ומגבירה פעילות של complex - MHC , אשר הינן מולקולות בעלות תפקיד PD-L1 משמעותי ביכולת ההשפעה של טיפול חיסוני. המחקר החלוצי בנושא, בראשותה של ד"ר בנדל יוהנה מארצות הברית, בודק בימים אלו את ההשפעה של שילוב טיפול חיסוני באטיזוליזומב עם טיפול ביולוגי בקובימטיניב. ASCO תוצאות ראשוניות אשר הוצגו בכנס עם 17%- הראו שיעורי תגובה של כ 2016 .]10[ נוספים 20%- התייצבות המחלה ב המספרים אמנם קטנים יחסית, אך מפתיעים לעומת היעדר כל תגובה במחקרים קודמים. קיימים כיווני מחקר נוספים להתמודדות עם . אחת מהגישות MSI גידולים שאינם נשאי מבוססת על שילוב של אימונותרפיה עם ואוקסליפלטין – 5-FU טיפול כימי על בסיס .]11[ *) Eloxatin ® – ® (אלוקסיטין Oxaliplatin גישה אחרת בודקת את ההשערה כי גם טיפול קרינתי לגידול גורם להגברת פעילות המערכת החיסונית באופן מקומי, וייתכן שגם גירוי זה יגרום לתגובה סינרגיסטית בשילוב עם אימונותרפיה. הנחת עבודה זו נבדקת בימים אלו במסגרת מחקרית, והעולם האונקולוגי ממתין לתוצאות המחקרים. תופעות הלוואי של אימונותרפיה חשוב לציין כי פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול החיסוני אינו דומה לזה של הטיפול הכימי. תופעות לוואי בדרגה מתקדמת נצפו בכ- מהמטופלים. בין האירועים השכיחים בעלי 40% משמעות קלינית נמצאו אנמיה, גרד ופריחה, חוסר איזון של תפקוד בלוטת התריס או בלוטת ההיפופיזה, דלקת לבלב ללא הסתמנות קלינית ]. בשל מנגנון הפעולה של תרופות 7[ ושלשול אלו, תופעות הלוואי הן לרוב תוצאה של גירוי מערכת החיסון הגורמת לדלקות אוטואימוניות במעי הגס, בלוטת התריס, ההיפופיזה, הכבד, הלבלב ואיברים נוספים בגוף. סיכום טיפול חיסוני מקבוצת מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, הוא טיפול חדיש ומפתיע בחולים

. עבודה MSI עם סרטן מעי גס גרורתי הנושאים מחקרית מואצת בתחום הביולוגיה המולקולרית אפשרו גישה MSI והבנת המשמעות של נשאות ייחודית וייעודית להתאמת טיפול לחולים אלו. התוצאות הראשוניות הן מעודדות. במחקרים שנעשו עד כה נצפתה תגובה משמעותית לטיפול החיסוני במטופלים אשר הפסיקו להגיב לכל גישה טיפולית אחרת. התוצאות הללו הובילו לתכנון וביצוע של מחקרים חדשים בתחום. כיוונים חדשים נבדקים במטרה להביא לשיפור התוצאות הטיפוליות, כגון: שילוב תרופות, מינונים שונים ותזמון מתן הטיפול. בו בזמן נעשים מאמצים מחקריים מרובים במטרה ללמוד ולהבין כיצד ניתן להגביר את יעילות האימונותרפיה . MSI בחולים שאינם נשאי 1. Lynch D, Murphy A. The emerging role of immunotherapy in colorectal cancer. Ann Transl Med. 2016 Aug;4(16):305. 2. West HJ. Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Oncol. 2015 Apr;1(1):115. 3. Emens LA, Ascierto PA, Darcy PK, et al. Cancer immunotherapy: opportunities and challenges in the rapidly evolving clinical landscape. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:116-129. Epub 2017 Jun 15. 4. Goode EF, Smyth EC. Immunotherapy for Gastroesophageal Cancer. J Clin Med. 2016 Sep 22;5(10). pii: E84. 5. Brown SD, Warren RL, Gibb EA, at el. Neo-antigens predicted by tumor genome meta-analysis correlate with increased patient survival. Genome Res. 2014 May;24(5):743-50. Epub 2014 Apr 29. 6. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 10; 28(20):3219– 26. Epub 2010 May 24. 7. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25; 372(26):2509-20. 8. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results. [abstract]. J Clin Oncol. 2016 May;34(15_suppl):3501. 9. Overman MJ, Lonardi S, Leone F, et al: Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/ microsatellite instability high metastatic colorectal cancer. 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium. [abstract]. J Clin Oncol. 2017 Feb; 35 (4_suppl) 519. 10. Bendell JC, Kim TW, Goh BC, et al. Clinical activity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC) [abstract]. J Clin Oncol. 2016 May;34(15_suppl): 3502. 11. Shahda S, Noonan A, Bekaii-Saab TS et al. A phase II study of pembrolizumab in combination with mFOLFOX6 for patients with advanced colorectal cancer. [abstract]. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 2017) 3541 12. GenScript. What are immune checkpoints? [Internet]. NJ, USA: GenScript, 2002-2017. Available from: http://www.genscript.com/immune-checkpoint- inhibitors.html [Image]. T Cell Inhibition. [Accessed June 25, 2017] רשימת ספרות

נקודת זמן רוב המטופלים אשר הינם נשאי .]7[ לא הראו כל התקדמות של המחלה MSI בהמשך בוצע מחקר קליני נוסף בניסיון להעלות את שיעורי התגובה לטיפול חיסוני על ידי שילוב של שתי תרופות מסוג מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, אשר פועלות בנקודות בקרה שונות: - איפילימומאב CTLA-4 א. נוגדן לקולטן - ניבולומאב PD-1 ב. נוגדן לקולטן נבדק רעיון זה של Checkmate 142 במחקר שילוב תרופות אימונותרפיות, ובוצע איסוף נתונים על אודות שיעורי התגובה לטיפול משולב בקבוצת החולים עם סרטן מעי גס גרורתי . במחקר נכללו מטופלים MSI אשר הינם נשאי שהפסיקו להגיב לטיפול המקובל. תוצאות ASCO ראשוניות הוצגו במהלך הכנס האונקולוגי 2016 של איגוד האונקולוגים בארה"ב בשנת בשנת ASCO-GI ] עדכון נוסף הוצג בכנס 8[ מהמטופלים 30%- ]. באופן מפתיע בכ 9[ 2017 הושגה תגובה לטיפול. למרות שהמספר הכללי לא היה גבוה במיוחד, בקבוצת המטופלים אשר הגיבה לטיפול האימוני, השרידות כעבור ) עמדה 1 year survival שנה מתחילת הטיפול ( . המעקב אחר המטופלים 70%- על למעלה מ בקבוצה זו נמשך. התוצאות הללו תומכות במתן אימונותרפיה למטופלים בקבוצה זו ומעודדות המשך מחקר בנושא. מבחינה אונקולוגית, תוצאות המחקרים שעסקו באימונותרפיה הינן בעלות משמעות רבה, מפני שהן מתייחסות לחולים אשר הפסיקו להגיב לכל טיפול אחר ותוחלת החיים הצפויה להם ללא טיפול זה עומדת על חודשים אחדים בלבד. התמודדות עם עמידות לאימונותרפיה מאמץ נוסף הושקע בהבנת מנגנון העמידות של הטיפול החיסוני במטופלים שאינם נשאי - קבוצה המהווה את רוב החולים עם MSI סרטן מעי גס גרורתי. מספר כיווני חקירה שנבדקו במסגרת מחקר מעבדתי הביאו לגילוי ההשפעה של תרופה בשם קובימטיניב .*) Cotellic ® – ® (קוטליק Cobimetinib – תרופה זו מביאה להגברת פעילות מערכת החיסון באזור הגידול. התרופה גורמת לעלייה , מגבירה T במספר לימפוציטים מסוג תאי major histocompatibility תגובה הומורלית (

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

97