האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

ביומרקרים בסרטן מעי גס גרורתי ד“ר רוית גבע המרכז לגידולי מערכת העיכול, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל אביב ע“ש סוראסקי

נוגדנים החוסמים את שרשרת הפעילות לאחר EGFR התאית המתחילה ברצפטור קישורו לליגנד. הסיגנל התאי מוביל בסופו של דבר לתהליכים מהותיים בתא, כגון פרוליפרציה, התמיינות והיצמדות תאים. עיכוב מסלול זה גורם להאטת צמיחת התאים ואף לנסיגת הגידול. , השרשרת התוך EGFR לאחר קישור הליגנד ל- תאית ממשיכה למספר חלבונים מהותיים, – חלבונים RAS מהם חלבוני משפחת ה- המפרקים מולקולות small GTPases מסוג GDP ) ל- guanosine triphosphate ( GTP ). כאשר הגידול guanosine diphosphate ( מפתח מוטציה בחלבונים אלו, השרשרת התאית מופעלת באופן עצמאי ללא צורך בקשירת הליגנד לרצפטור. לאור כך, גידולים אינם מגיבים RAS המבטאים מוטציה ב- ואין תועלת משמעותית EGFR לטיפולים בנוגדי .)1 ' ]. (תרשים מס 3[ לשילובם בטיפול המוטציות המרכזיות שהוכחו כמנבאות עמידות לסטוקסימאב ופאניטומומאב KRAS נמצאות בגנים לקידוד חלבוני NRAS ו- KRAS . גידול ללא מוטציה ב- NRAS ו- ), ובטיפול wild type ( RAS-WT מוגדר כ- 4. Abdel-Rahman O . Targeting BRAF aberrations in advanced colorectal carcinoma: from bench to bedside. Future Oncol. 2016 Jan;12(1):25-30. Epub 2015 Nov 30. 5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-91. Epub 2017 Jul 19. 6. Diaz LA, Marabelle A, Delord JP, et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. [abstract]. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl): 3071. 7. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201. Epub 2016 Oct 10. 8. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild- type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of- concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46. Epub 2016 Apr 20. בו ניתן לשלב תרופות אלו עם המשלבים הכימותרפיים השונים. נמצאת בעד NRAS או KRAS מוטציה ב- מגידולי המעי הגס הגרורתיים. גידולים 50%- כ אלו נחשבים אגרסיביים יותר, ולמטופלים יש .]3[ תוחלת חיים נמוכה יותר היא בדיקה RAS כיום בדיקת מוטציות ב- בסיסית בהתאמת הטיפול ונמצאת בסל הבריאות. הבדיקה מבוצעת מיד עם האבחנה של מחלה גרורתית כדי לעזור בהכוונת הקו הטיפולי הראשון. BRAF RAS החלבון הבא בשרשרת התאית לאחר , מוטציה RAS . בתהליך דומה ל- BRAF הינו ה- בגן המקודד לחלבון זה מאפשרת לשרשרת התוך תאית לפעול ללא ליגנד ומורידה את יעילות העיכוב ברמת הרצפטור המבוצע על ידי סטוקסימאב ופאניטומומאב. בניגוד למוטציה נדירה יותר ונמצאת BRAF , מוטציה ב- RAS ב- .)1 ' ]. (תרשים מס 3[ מהגידולים 8%- בכ לאור מיעוט החולים המתגלים עם מוטציה זו וכן מורכבות השרשרת התוך תאית, קיום מוטציה זו נחשב כמפחית משמעותית את אך לא מבטל אותה EGFR יעילות נוגדי ה- לחלוטין. גידולים אלו נחשבים תת-אוכלוסייה אגרסיבית במיוחד במעי גס גרורתי עם תוחלת חיים נמוכה ועמידות לטיפולים. מחקרים שונים מציעים לאוכלוסייה זו טיפולים FOLFOXIRI במשלבים מורכבים יותר, כגון - ® (אווסטין Bevacizumab ובווציזומאב - נוגדי + )*, בשילובים של כימותרפיה Avastin ® EGFR : השרשרת התאית של 1 ‘ תרשים מס תרשים מס' 1 : השרשרת התאית של EGFR

סרטן המעי הגס הוא מהממאירויות השכיחות בישראל וגורם התמותה השני מבין גידולי ]. הטיפול במחלה גרורתית 1[ הסרטן בישראל מבוסס על ניתוחים, כימותרפיה, טיפולים מכווני מטרה, אימונותרפיה וטיפולים מקומיים שונים. ככל שהמטופל ייחשף לסוגי הטיפולים השונים, כך ניתן יהיה להאריך את חייו. בה בעת, חשוב לזכור שלא כל טיפול מתאים לכל מטופל או לכל גידול. יש לחשוף את המטופל לטיפולים המתאימים לו ביותר, משמע לבצע התאמה מרבית בין המאפיינים השונים של המטופל ושל הגידול ובין מאגר הטיפולים הקיים כיום. גישה טיפולית זו, הנקראת "גישה מותאמת אישית", היא הבסיס לאונקולוגיה המודרנית, והיא מתבססת מצד אחד על עבודת צוות רב-תחומי ומצד שני על הבנה ביולוגית הולכת וגדלה של הגידול על ידי שימוש מושכל בביומרקרים - סמנים. ביומרקרים הינם מאפיינים ביולוגיים, המבוססים בעיקר על שינויים ברצף הגנטי של הגידול, ועוזרים לסווג את הגידול לתתי-סוגים ובכך להתאים את הטיפול. גישה זו הובילה לשיפור משמעותי בפרוגנוזה של סרטן מעי גס גרורתי עם תוחלת חיים חציונית של בין .]2[ שנתיים וחצי לשלוש שנים Epidermal growth לתרופות מסוג נוגדי ) שהם סטוקסימאב EGFR ( factor receptor *) Erbitux ® - ® (ארביטוקס Cetuximab - Panitumumab ופאניטומומאב - הם EGFR )*. נוגדי Vectibix ® - ® (וקטיביקס * או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים. RAS הינו סמן מרכזי לניבוי התגובה RAS

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

98