Principios de Farmacología

74  Principios fundamentales de farmacología

un solo preparado farmacéutico enantiomérico muestra mejorar las propiedades farmacológicas de una versión racémica, en- tonces el enantiómero purificado puede aprobarse como nuevo fármaco. Por ejemplo, el inhibidor de la bomba de protones ra- cémico omeprazol y su [ S ]-enantiómero esomeprazol (como en [ S ]-omeprazol) se comercializan por separado. Otro efecto común inespecífico es la activación involunta- ria de distintos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor b 1 -adrenérgico se expresa en el corazón, y su activación aumenta el ritmo cardíaco y la contractilidad miocárdica. Los receptores b 2 -adrenérgicos se expresan en las células del músculo liso, en las vías aéreas y en la vasculatura, y su activación causa relaja- ción del músculo liso y dilación de esos tejidos ( véase el cap. 11). Los usos clínicos de los antagonistas del receptor b -adrenérgico ( b -bloqueadores ) a menudo apuntan al receptor b 1 para controlar el ritmo cardíaco y reducir la demanda de oxígeno miocárdico en pacientes con angina o insuficiencia cardíaca. Sin embargo, al- gunos antagonistas del receptor b 1 no son por completo selecti- vos para el receptor b 1 y también pueden antagonizar al receptor b 2 . Por tanto, los antagonistas de los receptores b -adrenérgicos con efectos no selectivos están contraindicados en pacientes con asma, porque pueden causar broncoconstricción al antagonizar a los receptores b 2 . En forma similar, el uso de agonistas b 2 in- halados en el tratamiento del asma, en particular en dosis altas, puede llevar a un aumento en el ritmo cardíaco. Un segundo efecto inespecífico debido a la activación invo- luntaria de diferentes subtipos de receptores es la valvulopatía causada por el agente anoréxico fenfluramina . El principal meca- nismo de acción de este agente parece involucrar la liberación de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) y la inhibición de la recaptura de 5-HT en áreas cerebrales que regulan la conducta hacia la comida. Sin embargo, el compuesto también activa a los receptores 5-HT 2B , lo que causa una proliferación de miofibro- blastos en las válvulas auriculoventriculares. Puede desarrollarse hipertensión pulmonar y, en algunos casos, causar la muerte. Por este efecto adverso la fenfluramina se retiró del mercado ( véase “Toxicidad cardiovascular inducida por fármacos”). Los efectos potenciales inespecíficos de algunos fármacos pueden explorarse al usar ratones o ratas modificados genéti- camente en el laboratorio, en los que el receptor blanco volun- tario ha sido destruido (a veces solo en tejidos específicos). Si el fármaco de todas maneras afecta la fisiología de los roedo- res, entonces otros blancos, además del voluntario, deben estar involucrados. Los efectos inespecíficos de algunos fármacos y sus me- tabolitos pueden determinarse solo de forma empírica, lo que minimiza la importancia de una prueba extensa del fármaco en experimentos fase I y ensayos clínicos. A pesar de tales prue- bas, algunas toxicidades raras de los fármacos solo se descubren hasta que ocurre la exposición en una población mucho mayor que la requerida por los ensayos clínicos. Por ejemplo, las fluoro- quinolonas , una clase de antibióticos de amplio espectro deriva- dos del ácido nalidíxico, mostraron toxicidades mínimas en los estudios fase I y ensayos clínicos. Sin embargo, el uso clínico más amplio de estos agentes produjo reportes de anafilaxia, pro- longación del QTc y cardiotoxicidad potencial, por lo que dos fármacos de esta clase se retiraron del mercado, temafloxacina y grepafloxacina . El uso de otra fluoroquinolona, trovafloxacina , está restringido en gran medida por hepatotoxicidad. En compa- ración, la ciprofloxacina y levofloxacina suelen tolerarse bien y usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas. Pero, como se observó en el caso introductorio, incluso estos agentes a veces pueden causar una reacción grave de hipersensibilidad.

cialmente mortales. Este fármaco se diseñó para evitar la som- nolencia, un efecto adverso de los antagonistas H 1 de primera generación ( véase más arriba). El aumento en las muertes por arritmias cardíacas en pacientes que recibían terfenadina llevó al retiro de este compuesto del mercado y a vigorosos esfuer- zos para entender cómo prevenir tales eventos. Ahora se sabe que aunque muchos compuestos inhiben el canal hERG, los que tienen una concentración inhibitoria media máxima (IC 50 ) más de 30 veces mayor que la concentración plasmática máxima a la dosis terapéutica recomendada (C máx , ajustada para el enlace proteico) tienen riesgo bajo de causar prolongación del QTc y arritmia cardíaca. El metabolito activo de la terfenadina, fexofe- nadina , inhibe al canal hERG en forma débil, y la fexofenadina se comercializa hoy como un antihistamínico más seguro. Muchos compuestos pueden interferir con los canales de po- tasio cardíacos; por eso, en todo nuevo candidato a fármaco se evalúa su potencial para interactuar con estos canales no selecti- vos. En el ensayo de hERG, el efecto potencial de los compues- tos en las corrientes cardíacas de potasio humanas se mide en un sistema in vitro que usa células transfectadas con hERG. Además del ensayo de hERG, el potencial para alterar la electrofisiología cardíaca se evalúa en un modelo animal no roedor ( véase el cap. 51). Como condición para la aprobación de su comercialización, los nuevos agentes también son evaluados por su capacidad para prolongar el QTc en humanos; esta evaluación suele realizarse en extensos ensayos clínicos de fase tardía. Se considera que los compuestos que elevan el QTc por encima de un valor estable- cido para una exposición próxima a la requerida por el efecto te- rapéutico plantean un riesgo de arritmia. El compuesto de control positivo usado en muchos de estos “estudios extensos del QTc” es la moxifloxacina , un antibiótico que eleva el QTc a dosis clí- nicas (pero confiere un bajo riesgo de arritmogénesis). Si bien el abordaje de sustentarse con más fuerza en la inhibición de hERG in vitro y en los ensayos clínicos extensos de QTc ha evitado la reciente introducción de fármacos “torsanogénicos”, este enfo- que se ha criticado por su baja sensibilidad, su costo y falta de evaluación del impacto de otros efectos en el canal iónico que mitigan o mejoran los efectos de los compuestos en QTc. Con base en estas preocupaciones se han considerado abordajes al- ternativos, como evaluaciones de la fase I que muestran un rango mayor de efectos en los canales iónicos y estudios clínicos en una fase temprana del desarrollo de fármacos. Los enantiómeros (imagen en espejo de los isómeros) de un fármaco también pueden causar efectos colaterales. Como se describió en el capítulo 1, los receptores de los fármacos son muy sensibles a la estructura tridimensional de su molécula; por tanto, los receptores a menudo pueden distinguir entre los enantiómeros de un agente. Un ejemplo trágico y bien conocido de este fenómeno ocurrió con la administración de talidomida racémica (mezcla de [ R ] y [ S ] enantiómeros) en la década de 1960 como tratamiento para la náusea matutina de las embara- zadas. Aunque el [ R ]-enantiómero de talidomida era un sedante efectivo, el [ S ] enantiómero era un potente teratógeno que oca- sionó graves defectos de nacimiento como amelia (ausencia de extremidades) y varios grados de focomelia en casi 10000 recién nacidos de 46 países (pero no en Estados Unidos, gracias a Frances Kelsey, de la FDA, quien dudó de su seguridad y evitó su aproba- ción). El uso de fármacos en las pacientes embarazadas se discute más adelante en este capítulo ( véase “Teratogénesis por la terapia con fármacos” y el recuadro 6-1).

El potencial de diferencias farmacológicas importantes entre los enantiómeros de los fármacos ha llevado a los investigadores y la FDA a evaluarlos como entidades químicas separadas. Si AMPLE