Principios de Farmacología

76  Principios fundamentales de farmacología

Respuestas inmunitarias dañinas e inmunotoxicidad

en la profilaxis luego de la cirugía ortopédica (p. ej., apixabán, rivaroxabán) pueden evitar este riesgo porque alcanzan concen- traciones terapéuticas con rapidez y no requieren de otro anti- trombótico como la heparina. Interacciones fármacos-plantas medicinales La seguridad y eficacia de un fármaco también pueden alterarse por la exposición conjunta a varios productos no farmacéuticos, como alimentos, bebidas y complementos herbarios o alimen- ticios. Muchos productos herbarios son mezclas complejas de compuestos biológicamente activos, y su seguridad y efectividad rara vez se han probado en estudios controlados. Por el difun- dido uso de estos productos no regulados entre el público, los médicos deben preguntar a sus pacientes sobre su empleo. La literatura médica informa de algunos fracasos terapéuticos de fármacos tomados junto con productos herbarios y algunos casos de toxicidad. Por ejemplo, el preparado herbario ginkgo biloba (del árbol del mismo nombre) inhibe la agregación pla- quetaria. El uso concomitante de ginkgo y los antinflamatorios no esteroideos ( AINE ) , que también inhiben la agregación plaqueta- ria, puede aumentar el riesgo de sangrado. Tomada en combina- ción con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, la hierba de San Juan puede causar síndrome de serotonina. Mecanismos celulares de toxicidad: apoptosis y necrosis Las células están equipadas con varios mecanismos para evitar o reparar el daño: la toxicidad ocurre si y cuando estos mecanis- mos se superan. En algunos casos la toxicidad puede minimizarse en el corto plazo, pero las agresiones repetidas (p. ej., las que provocan fibrosis) pueden dañar la función orgánica. Las principales respuestas celulares a un fármaco con poten- cial tóxico se ilustran en las figuras 6-3A y 6-3B, con el hepato- cito como ejemplo. Según la gravedad del daño tóxico, una célula puede cursar con apoptosis (muerte celular programada) o ne- crosis (muerte celular descontrolada). La apoptosis permite a la célula someterse a una autodestrucción ordenada por la acti- vación coordinada de varias proteínas dedicadas. La apoptosis puede ser benéfica cuando elimina células dañadas sin lastimar el tejido circundante, y su inhibición es común en muchas células cancerosas. Si el daño tóxico es tan grave que no puede lograrse la muerte celular ordenada, la célula puede cursar con necrosis , la cual se caracteriza por digestión enzimática de los contenidos celulares, desnaturalización de las proteínas celulares y rompimiento de las membranas celulares. Si bien las células apoptóticas pueden su- frir una muerte celular con mínima inflamación y alteración del tejido adyacente, las células necróticas atraen a las células infla- matorias que pueden dañar a células saludables vecinas. Toxicidad de órganos y tejidos

La estimulación del sistema inmunitario juega un papel en la to- xicidad de varios fármacos y clases de fármacos. Estos agentes pueden ser responsables de reacciones inmunitarias (las clási- cas reacciones tipo I a tipo IV), síndromes que imitan algunas características de las respuestas inmunitarias (el síndrome del hombre rojo) y exantemas cutáneos (erupciones), incluidos pa- decimientos graves y que amenazan la vida como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los fármacos también pueden comprometer la función normal del sistema inmunitario (inmunotoxicidad), lo que provoca efectos secundarios como un riesgo aumentado de infección. El sistema inmunitario puede reconocer algunos fármacos como sustancias extrañas. Los agentes que son pequeñas molé- culas con una masa menor a 600 daltons no son inmunógenos directos, pero pueden actuar como haptenos , como el fármaco que se une (a menudo de forma covalente) a una proteína del cuerpo y es entonces capaz de desencadenar una respuesta in- munitaria. Si un fármaco es lo bastante grande (p. ej., un pép- tido terapéutico o una proteína) puede activar de manera directa al sistema inmunitario. Los dos principales mecanismos inmu- nitarios por los que los fármacos pueden causar daño son las respuestas de hipersensibilidad (respuestas alérgicas) y las re- acciones autoinmunitarias . Las respuestas de hipersensibilidad se han dividido en cuatro tipos (fig. 6-2). La tabla 6-1 brinda información acerca de los mediadores y las manifestaciones clínicas de los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, todos los cuales requieren una exposición previa a la sustancia. Las respuestas de hipersensibilidad tipo I ( hipersensibilidad inmediata o anafilaxia ) se deben a la producción del anticuerpo IgE después de la exposición a un antígeno, que puede ser una proteína extraña, como el trombolítico derivado de bacterias es- treptocinasa , o una proteína endógena modificada por un hap- teno para volverse inmunógena. Los fragmentos de penicilina , estén en la formulación del fármaco administrado o formados in vivo , pueden actuar como haptenos y activar al sistema in- munitario. La exposición subsecuente al antígeno hace que los mastocitos se desgranulen y liberen mediadores inflamatorios como histamina, serotonina y leucotrienos que promueven bron- coconstricción, vasodilatación e inflamación. Las respuestas de hipersensibilidad tipo I se manifiestan como una reacción de pá- pula y eritema en la piel. Pueden desarrollarse síntomas de “fie- bre del heno” como conjuntivitis y rinitis en el tracto respiratorio superior, mientras que puede presentarse broncoconstricción as- mática en el tracto respiratorio inferior ( véase el cap. 48). Las respuestas de hipersensibilidad tipo II ( hipersensibilidad citotóxica dependiente de anticuerpos ) ocurren cuando un fár- maco se une a las células, por lo regular eritrocitos, y es recono- cido por un anticuerpo, por lo general IgG o IgM. El anticuerpo desata la lisis de la célula por fijación del complemento, fagoci- tosis por los macrófagos o citólisis por los linfocitos T citotóxi- cos. Las respuestas tipo II son raras respuestas adversas a varios fármacos como penicilina y quinidina . Las respuestas de hipersensibilidad tipo III ( hipersensibili- dad mediada por el inmunocomplejo ) ocurren cuando se for- man anticuerpos, por lo general IgG o IgM, contra los antígenos solubles. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en tejidos como los riñones, articulaciones y endotelio vascular pulmonar. Estos complejos causan daño al iniciar la enferme- dad del suero , una respuesta inflamatoria en la que se activan los leucocitos y el complemento dentro de los tejidos. Por ejemplo,

Casi todos los capítulos de este libro contienen tablas que enu- meran los efectos adversos serios y comunes de los fármacos mencionados en cada uno. Aquí se consideran los mecanismos comunes de lesión y reparación con respecto a los efectos tóxi- cos de los fármacos en los principales sistemas orgánicos. Este capítulo no puede catalogar cada lesión conocida o sospechada a cada órgano o sistema, porque el rango de toxicidad de los órganos y tejidos relacionado con los fármacos es muy extenso. En vez de ello se proveen algunos ejemplos específicos de lesio- nes para demostrar las características generales de la toxicidad de los fármacos. AMPLE