Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  85

TABLA 6-2  Recursos en línea para información sobre toxicidad de fármacos TIPO DE INFORMACIÓN FUENTE SITIO WEB Etiquetas de productos Physician’s Desk Reference Drug, fabricante

http://www.micromedexsolutions.com/ Varios sitios web del fabricante

Autoridades sanitarias

FDA de Estados Unidos European Medicines Agency (EMA)

http://www.fda.gov/ http://www.ema.europa.eu/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ http://ntp.niehs.nih.gov/ http://toxnet.nlm.nih.gov/ http://www.ich.org/products/guidelines.html

Bases de datos del gobierno (EUA)

National Toxicology Program National Toxicology Program TOXNET International Conference on Harmonization

of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

https://www.pharmapendium.com/ http://www.medscape.com/ https://www.discoverygate.com http://www.inchem.org

Bases de datos comerciales (EUA)

Pharmapendium Medscape DiscoveryGate INCHEM

cardíaca, del músculo esquelético, testicular y vascular, incluida una evaluación de su desempeño para el diagnóstico y pronós- tico de toxicidad en los estudios clínicos. CONCLUSIÓN Y DIRECTRICES A FUTURO Este capítulo presentó un enfoque con base en el mecanismo para entender la toxicidad de los fármacos y proveyó ejemplos para ilustrar estos principios en los sistemas orgánicos primor- diales. El desarrollo de fármacos apunta a descubrir compuestos que sean efectivos y altamente selectivos, con menores probabi- lidades de causar efectos serios indeseables inespecíficos. Los retos del futuro residen principalmente en entender las bases de la variabilidad de las respuestas tóxicas y terapéuticas a los fár- macos. En un intento por predecir qué poblaciones de pacientes serán más susceptibles a una reacción adversa, un enfoque en evaluación es encontrar correlaciones entre los polimorfismos mononucleotídicos (SNP) de cada individuo y las posibles re- acciones adversas al comparar los SNP de quienes presentan reacciones adversas con los que no. La identificación de pa- cientes con variantes genéticas del blanco molecular (y blancos estrechamente relacionados) de un fármaco brindaría informa- ción útil acerca de los pacientes que puedan ser más propensos a sufrir efectos adversos. Predecir la eficacia y seguridad en cada paciente aún es un reto para el médico tratante. La decisión de usar farmacotera- pia requiere conocer sus riesgos y beneficios potenciales. Aún más, los médicos tienen la responsabilidad de comunicar estos riesgos y beneficios al paciente para que pueda considerarse un rango amplio de opciones terapéuticas. Un desafío para el médico es dónde encontrar esta información. Entre las fuentes están la literatura científica, la etiqueta del producto, la comuni- cación directa con otros médicos y las reseñas de los datos de la fase I y clínicos preparados por la FDA durante su revisión de la New Drug Application (NDA, por sus siglas en inglés; véase el cap. 52). La información clave sobre toxicidad, tanto de la fase I como clínica, está en la etiqueta del producto. Pueden haber revisiones de las etiquetas si hay eventos adversos serios que se atribuyen a los fármacos durante la vigilancia luego de su comercializa- ción, y es fundamental para el médico consultar la versión más reciente de la etiqueta del producto. También pueden emitirse AMPLE desarrollo de agentes, reduciendo así la tasa de abandonos en los candidatos a fármacos durante la fase tardía de los ensayos clínicos, y 2) proveer marcadores que monitoreen la toxicidad en los pacientes, para reducir la entrada de fármacos al mercado que tengan una toxicidad inaceptable y facilitar el manejo de pacientes que sufren daño o lesión orgánicos. En el último decenio, consorcios como la European Inno- vative Medicines Initiative (IMI), el Predictive Safety Testing Consortium (PSTC) y el Health and Environmental Sciences Institute (HESI, todos por sus siglas en inglés) han dedicado recursos a identificar biomarcadores traduccionales para la detección temprana de toxicidad. En 2008 la FDA de Estados Unidos, la European Medicines Agency (EMA) y la Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) anun- ciaron en forma conjunta la calificación de siete biomarcadores urinarios para monitorear la toxicidad renal en estudios de fase I. Este esfuerzo internacional demostró que, en muchos casos, la molécula-1 de daño renal (KIM-1), clusterina (CLU), albúmina, proteínas totales, b 2 -microglobulina, cistatina C y el factor tré- bol 3 (TFF3) proveen una señal más temprana que los biomar- cadores tradicionales y también añaden información importante sobre la localización potencial de los efectos adversos renales. Es importante resaltar que estos nuevos biomarcadores se corre- lacionan con el “estándar de oro” de la toxicidad renal, la his- topatología cuantitativa. Así, aunque los nuevos biomarcadores en general no ofrecen una sensibilidad mayor en los modelos no clínicos, sí proveen una importante perspectiva en la que los biomarcadores podrían ser útiles para monitorear tanto los es- tudios clínicos (antes de la aprobación del fármaco) como en los pacientes (después de la aprobación) para entender mejor los riesgos potenciales para los humanos. Al igual que con los biomarcadores tradicionales, las decisio- nes de retirar el tratamiento en cada paciente o continuar el desa- rrollo clínico de un fármaco en que se han observado aumentos de estos biomarcadores aún requieren un análisis riesgo-benefi- cio ( véase “Principios para tratar a los pacientes con toxicidad inducida por fármacos” en este mismo capítulo). El proceso de calificación de los biomarcadores renales ha llevado a algunas compañías farmacéuticas a incluir una evaluación de los nuevos biomarcadores en los datos clínicos y no clínicos sometidos a revisión en las autoridades sanitarias en Estados Unidos, Eu- ropa y Japón. Se están implementando esfuerzos similares para identificar biomarcadores de seguridad para toxicidad hepática,