האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

הטיפול הסיסטמי בסרטן מעי גס גרורתי

ועם חלוף הזמן ועליית זמינות בדיקות אלה הן עשויות להפוך לכלי היעיל והכלכלי ביותר כחלק MSI ו- RAS לבדיקת ביומרקרים כ- מהשגרה הקלינית הסטנדרטית, במקביל לבדיקת גנים נוספים באותו המעמד. אולם במגוון מעבדות הבדיקות אמנם נעשות בטכנולוגיה דומה, אך בשינויים מתודולוגיים כאלה ואחרים. על כן, לצורך הטמעת טכנולוגיות אלה כחלק משגרת הטיפול, יש לוודא מעבר לכל ספק כי הבדיקות מאושררות ועוברות תהליך רשמי של תיקוף (ולידציה). יתרה מכך, הביואינפורמטיקה הנלווית לתהליך זה ומספקת את ניתוח הנתונים והתוצאות היישומיות של הבדיקה, מחויבת להיות ברמה גבוהה ומקצועית. רצף NGS המוטציות המאופיינות כיום בבדיקות ה- נע בין פנל של כמה עשרות גנים לפנל רחב targetable/ של גנים הנחשבים מכוונים ( Tumor ) או גנים מדכאי גידול ( actionable .) Suppressor Genes בדיקות אלה מספקות כמויות מידע אדירות, אלא שברובן לא ברורה חשיבותן הקלינית, ולכן הן אינן יכולות להחליף את המערכת המקובלת להערכת יעילות הטיפול הקליני Evidence Based - רפואה נתמכת ראיות ( ), אלא לשמש כחלופה Medicine - EBM נוספת שטיבה הולך ומתבסס. עם מחקרים NGS שילוב קליניים ראוי לציין בהקשר זה את שילוב המחקרים הקליניים הקלאסיים עם טכנולוגיית הריצוף מהדור החדש ככלי עזר המסייע להגדיר במדויק את פרופיל החולים המגיבים לטיפול במחקרים הקליניים. במחקרים חדשים רבים המתנהלים בשנים האחרונות, קיים אלמנט של מחקר תרגומי המתבסס על טכנולוגיית הריצוף מהדור החדש ומספק פרופיל גנומי לחולים המשתתפים במחקר. כך ניתן לרבד באופן מדויק יותר את הפרופיל הביולוגי של החולים ולמצוא את הקורלציה לתגובה לטיפול שתאפשר לבחור את החולים

המתאימים לטיפול על סמך ביומרקרים אלה. כך לדוגמה, במחקרים רבים שבודקים את תועלת האימונותרפיה, הוטמע אלמנט זה של ריצוף, מכיוון שטיבה הביולוגי של קבוצת החולים שמפיקה תועלת מאימונותרפיה לוט , MSI בערפל. מעבר לסטטוס מוגבר של ומחקרים המעידים על התאמה בין ריבוי מוטציות ליעילות האימונותרפיה, עדיין לא התבססו ביומרקרים נוספים מוכחים כאינדיקטורים ליעילות הטיפול. לכן, אפיון מולקולרי וגנומי של אוכלוסיית המשתתפים במחקר עשוי לשפוך אור על האוכלוסייה המגיבה לטיפול והאוכלוסייה העמידה בפניו. והעמקת המחקר התרגומי NGS מאפשרות להעמיק את NGS טכנולוגיות ה- המחקר התרגומי ברובד נוסף, והוא ההתחקות אחר עמידות המתפתחת לטיפול או שינוי המתפתח בביטוי הגנים במהלך הטיפולים. מרקמת גידול אך גם NGS ניתן לבצע את ה- ctDNA מ"ביופסיה נוזלית" – מדנ"א גידולי ( ) המופרש לזרם - Circulating Tumor DNA הדם הסיסטמי ומופק מדם החולה. באופן זה הביופסיה הנוזלית מאפשרת בדיקה זמינה ולא חודרנית, שניתן לבצע במספר מועדים על ציר הזמן הטיפולי, במטרה ללמוד על שינויים בפרופיל הגנומי העשויים לשקף מנגנוני עמידות לטיפולים מכווני מטרה, דוגמת מעכבי .]7-5[ HER2 או EGFR ממד נוסף הינו ההטרוגניות של הגידול, שרלוונטית גם לעניין העמידות לטיפול. ניתוח מאפשר לחשוף הבדלים NGS מקיף של ה- גנומיים משמעותיים בין גידולי מעי שונים באותו החולה עצמו. בגידולי ריאה, למשל, הוכח כי נוכחות של תת-אוכלוסייה תאית , מנבאת T790M בגידול, שהיא בעלת מוטציה כקו טיפולי EGFR תגובה פחותה למעכבי עשויה RAS ראשון. בגידולי מעי, מוטציה ב- לנבוע מתת-אוכלוסייה קטנה בגידול המקורי טרם התחלת הטיפול, או כתוצאה מתהליך מוטגנזה במהלך הטיפול מכוון המטרה . ממספר מחקרים עולה כי ניתן EGFR במעכב

ללמוד על תהליך זה בעיקר מביופסיה נוזלית .]8[ ) יותר מאשר מביופסיית רקמה ctDNA ( בבדיקות עוקבות במהלך הטיפולים עולים גם המסלולים התאיים שנלווים לפיתוח העמידות לטיפול, ומסלולים אלה מהווים אתר פעולה לטיפול התערבותי מחקרי במטרה להקטין את הסיכון להתפתחות העמידות לטיפול. כך לדוגמה בגידולים שמפתחים עמידות למעכב עשוי MEK או ERK , השימוש במעכבי EGFR .]9,5[ להקטין את התנגודת למעכב זה סיכום ההתפתחות האדירה בחקר הביולוגיה של הסרטן, בייחוד בתחום הגנטי, האפיגנטי והמולקולרי, היא בעלת פוטנציאל רב לטיוב הטיפול בסרטן המעי ובהמשך לזיהוי מוקדם NGS לפי ביומרקרים עתידיים, מטכנולוגיות ]. אפיון הפרופיל הפרטני 10[ בדם ואף בצואה של המטופל יאפשר לנקוט בעתיד גישה טיפולית אישית, המתבססת על ה"חותמת המולקולרית" הספציפית של הגידול. טכנולוגיות הריצוף הגנומי מספקות תמונה כוללנית על מוטציות שעומדות בבסיס הפתוגנזה של סרטן .) driver mutations המעי הגס ( טכנולוגיות אלה יהפכו דומיננטיות יותר ויותר בשנים הקרובות, ככל שמחירן יוזל ומערכות האנליזה תהיינה זמינות, אמינות ומהירות יותר, ובייחוד עם הפיכתן לחלק אינטגרלי מהמחקרים הקליניים החדשים - מה שיכול לייעל את הסקת המסקנות לגבי תת-אוכלוסיות של חולים שמפיקים את מרב התועלת מהטיפול המחקרי. עם זאת, חשוב לציין כי הדרך לרפואה מותאמת אישית עדיין רצופה מהמורות רבות, בעיקר בתיקוף של הבדיקות, במהימנות הביומרקרים המתקבלים ובשאלה אם אכן "טיפול תפור לפי מידה" מיתרגם לשיפור בשרידות החולה, כפי שהגיוני לשער מבחינה ביולוגית, אולם ההוכחה לכך עדיין אינה חד-משמעית. רפואה מותאמת אישית היא מונח הכורך בתוכו רבדים שונים – החל בפרקטיקה של התאמת טיפול לפי מרקרים ידועים ומוכחים, וכלה בטיפולים

101