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Fortbildung aktuell - Das Journal

Nr. 2/2011 der Apothekerkammer Westfalen-Lippe 19

schluss auf einen Vergleich mit dem The-

rapiestandard Metronidazol zu. Da Mirva-

keinen neuen Wirkstoff enthält, son-

dern lediglich einen alten Wirkstoff für

eine neue Indikation liefert, muss sich das

Präparat keiner frühen Nutzenbewertung

durch den G-BA unterziehen.

Trastuzumab Emtansin (Kadcyla

) – aus-

gezeichnet mit dem PZ-Innovationspreis

2014

Kadcyla

ist zugelassen zur Behandlung

von Frauen mit HER2 positivem, inope-

rablem, lokal fortgeschrittenem oder me-

tastasiertem Brustkrebs, die zuvor Trastu-

zumab (Herceptin

) und ein Taxan einzeln

oder in Kombination erhalten haben.

Bei HER2 handelt es sich um einen epi-

dermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EG-

FR ist synonym zu HER2). Ist dieser auf

den Tumorzellen ausgebildet, geht die Er-

krankung in der Regel mit einem schnel-

len Zellwachstumund damit einer ungüns-

tigen Prognose für die Patientin einher.

Bei ungefähr 20-30 % aller Patientinnen

mit der Diagnose Brustkrebs ist HER2

überexprimiert.

Trastuzumab Emtansin ist das erste Anti-

körper-Wirkstoff-Konjugat, bei dem bei-

de Komponenten pharmakologisch aktiv

sind. Es setzt sich aus dem monoklonalen

Anti-HER2-IgG1-Antikörper Trastuzumab

und dem Zytostatikum DM1 zusammen.

Die Moleküle sind kovalent über einen

stabilen Thioetherlinker (MCC) verbun-

den. Der Thioetherlinker MCC verhindert

die systemische Freisetzung von DM1 und

verstärkt die zielgerichtete Wirkung. Auf

diese Weise ist es möglich, unerwünsch-

te Arzneimittelwirkungen zu reduzieren.

Das Zytostatikum DM1 entfaltet nur in-

trazellulär seine zytotoxische Wirkung.

Es wirkt als Hemmstoff des Spindelappa-

rates. DM1 wirkt dabei in vitro wesentlich

zytotoxischer als Taxane und Vincaalkalo-

ide. Der Namensbestandteil »Emtansin«

bezeichnet den MCC-DM1-Komplex. An

jedes Molekül Trastuzumab sind durch-

schnittlich 3,5 DM1-Moleküle konjugiert.

Das Antikörper-Zytostatikum-Konjugat

erreicht selektiv Tumorzellen, die HER2-

Rezeptoren überexprimieren (s. Abb. 4).

Diese Selektivität wird über Trastuzumab

induziert. Zusätzlich wird die Tumorzelle

über die Bindung von Trastuzumab an sei-

nen Rezeptor für das Immunsystem mar-

kiert und die Antikörper-abhängige zel-

luläre Zytotoxizität induziert. Nach Bin-

dung von Trastuzumab an HER2-Rezep-

toren wird das Konjugat in die Zelle auf-

genommen und dort lysosomal abgebaut.

Dabei werden zytotoxische Katabolite

wie hauptsächlich Lysin-MCC-DM1 freige-

setzt. Obwohl das extrem toxische DM1

zusätzlich zum Antikörper Trastuzumab

eingesetzt wird, fällt das Nebenwirkungs-

profil kaum anders aus als unter Trastu-

zumab (Herceptin

) alleine.

Die durchgeführten Studien belegen,

dass sowohl das Gesamtüberleben als

auch das progressionsfreie Intervall ver-

längert wird. Positiv ist ebenfalls, dass

die Lebensqualität von Patienten, die mit

Kadcyla

behandelt wurden, nicht gerin-

ger ausfiel. Fraglich bleibt allerdings, wie

sich das Medikament bei älteren Patien-

tinnen mit schlechterem Allgemeinzu-

Dr. Henrik Müller

Fortbildung aktuell – Das J urnal

Nr. 1/2014 der Apothekerkammer Westfalen-Lipp

Fortbildung ktu ll – Das Journal

BERATUNGSRELEVANTE HINWEISE ZU TRASTUZUMAB EMTASIN

(KADCYLA

)

• Kadcyla

wird alle drei Wochen (21-Tage-Zyklus) mit 3,6 mg/kg Körpergewicht

über eine Infusion verabreicht.

• In klinischen Studien wurde über das Auftreten interstitieller Lungener-

krankungen einschließlich Pneumonitis berichtet, die in einigen Fällen zu

einem akuten respiratorischen Distress-Syndrom oder zum Tod führten.

Anzeichen: Dyspnoe, Husten, Fatigue, Lungeninfiltrate

• Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer linksventrikulären Dys-

funktion.

• In vitro Metabolismus-Studien lassen darauf schließen, dass DM1 hauptsächlich

über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-

Inhibitoren sollte aufgrund potentiell vermehrter Toxizität vermieden werden.

• Häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Fieber, Thrombozytopenie, Er-

brechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspnoe und Pneumo-

nitis

• Kadcyla® unterdrückt durch Trastuzumab den Signaltransduktionsweg. Trastuzumab wirkt

antiproliferativ, induziert die Apoptose und fördert die Antikörper-abhängige Zytotoxizität.

• Kadcyla® bindet über den Antikörper Trastuzumab

selektiv an HER2.

• Nach Bindung von Kadcyla® an HER2

wird dieser Komplex interalisiert.

• Kadcyla® wird in der

Tumorzelle abgebaut,

wobei das Zytostatikum DM1

freigesetzt wird.

Abbildung 4:

Wirkmechanismus von Kadcyla

, modifiziert mit freundlicher Genehmi-

gung der Roche Pharma AG